A belélegzett nitrogén-oxid hatása a tüdő gázcseréjére COPD-ben (iNO)

HÁTTÉR

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) egy légzési rendellenesség, amelyet általában a dohányzás okoz, és a légúti elzáródás jellemzi. A megerőltetési nehézlégzés (érzékelt légszomj) a COPD egyik jellemzője, függetlenül annak súlyosságától, és ez az elsődleges oka a testmozgás intoleranciájának még enyhe COPD-s betegeknél is. A COPD-ben fellépő nehézlégzésről kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a betegek életminőségét, fizikai aktivitását, és rontja a betegek azon képességét, hogy elvégezzék a napi feladatokat. Az enyhe COPD-vel kapcsolatos korábbi kutatások bebizonyították, hogy a megerőltetési nehézlégzés az edzés során megnövekedett légzés eredménye, és ez a megnövekedett légzési munka a következőkből adódik: 1) az edzésre adott túlzott légzési válasz (pl. megnövekedett percszellőztetés a szén-dioxid termeléshez képest, V̇E/V̇CO2), és 2) légáramlás korlátozás (pl. a kilégzési áramlás korlátozása és az ebből eredő dinamikus hiperinfláció). Nagyon sok munka irányult a légáramlás korlátozásának javítására COPD-ben; azonban nagyon keveset tettek a COPD-ben szenvedő testedzésre adott túlzott lélegeztetési válasz megértése és kezelése érdekében.

Számos korábbi, enyhe COPD-ben végzett vizsgálat következetesen emelkedett lélegeztetési választ mutatott (pl. nagyobb V̇E/V̇CO2) edzés közben. A testmozgásra adott megemelkedett V̇E/V̇CO2 válasz klinikailag fontosnak tűnik, mivel önállóan előrejelzi a COPD mortalitását. Ez a megnövekedett V̇E/V̇CO2 enyhe COPD esetén másodlagosnak tűnik a holttér fokozott szellőztetése miatt (pl. a tüdő szellőztetett szakaszai, de nem perfúzió), és ez a megnövekedett holttérszellőztetés a teljes percszellőztetés kompenzáló növekedését eredményezi (pl. megnövekedett V̇E/V̇CO2) a hatékony alveoláris lélegeztetés és az artériás vérgáz homeosztázis fenntartása érdekében.

A megnövekedett holttérszellőztetés és V̇E/V̇CO2 mögöttes mechanizmus(ok) enyhe COPD esetén az edzés során jelenleg nem tisztázottak; azonban a pulmonalis mikrovaszkuláris rendellenességek és a pulmonalis kapillárisok hipoperfúziója potenciális patofiziológiai mechanizmusok. A NO biohasznosulásának leszabályozása, amely a tartósan csökkent endoteliális NO-szintáz (eNOS) miatt következett be, hozzájárul a pulmonalis vascularis endoteliális diszfunkcióhoz, valamint az emphysema és a pulmonalis artériás hipertónia (PAH) kialakulásához COPD-ben. Az inhalált nitrogén-monoxidot (iNO) a tüdőérrendszeri rendellenességek, például a PAH formáinak kezelésére használják. A NO biológiai hozzáférhetőségének növelésével javul a pulmonalis vaszkuláris funkció. A PAH betegeken végzett korábbi munkák kimutatták, hogy az iNO tipikus klinikai dózisai (20-40 ppm) csökkenthetik a pulmonalis vaszkuláris rezisztenciát és növelhetik a terhelési kapacitást (V̇O2peak). Annak ellenére, hogy egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a COPD összefüggésben áll a pulmonalis vaszkuláris diszfunkcióval, korlátozott mennyiségű kutatás foglalkozik az iNO-val, mint terápiás beavatkozással a COPD-ben. A kutatók a közelmúltban fejeztek be egy randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatot, amelyben a 40 ppm iNO hatékonyságát vizsgálták a V̇O2 csúcson enyhe COPD esetén. A placebóval (belélegzett szobalevegővel) összehasonlítva az iNO javította a V̇O2-csúcsot és a nehézlégzést COPD-ben, másodlagosan a lélegeztetési elégtelenség (V̇E/V̇CO2) csökkenése miatt, ami arra utal, hogy az érrendszeri diszfunkció fontos szerepet játszik a lélegeztetésben, a nehézlégzésben és a testmozgás intoleranciájában enyhe COPD esetén.

A V̇E/V̇CO2 csökkenése az iNO-val végzett edzés során azt sugallja, hogy az iNO növeli a pulmonalis mikrovaszkuláris perfúziót, ami jobb V̇A/Q̇ illeszkedéshez, csökkenti a holttérszellőztetést, és ezáltal csökkenti a szellőzést egy adott anyagcsere-szükséglethez. Ezt azonban kísérletileg kell bizonyítani. A V̇A/Q̇ illeszkedés értékelésének arany standardja a többszörös inert gáz eliminációs technika (MIGET), mivel ez a technika képes számszerűsíteni a V̇A/Q̇ illeszkedést a szellőztetés (log SDV) és perfúzió (log SDQ) relatív eloszlása ​​alapján27. Ezenkívül a MIGET lehetővé teszi a tiszta holttér (perfúzió nélküli szellőzési szakaszok) számszerűsítését a tüdő magas V̇A/Q̇ régióihoz képest (pl. lélegeztetés alacsony relatív perfúzióval). Ha az iNO csökkenti a holtteret és javítja a V̇A/Q̇-t, ez egyértelműen azt bizonyítaná, hogy az érrendszeri diszfunkció (és nem az érrendszeri pusztulás) hozzájárul a V̇A/Q̇ eltéréshez enyhe COPD esetén, és hogy a V̇E/V̇CO2 csökkenése és az iNO-val az edzési kapacitás javulása megmagyarázható. javított V̇A/Q̇ illesztéssel. Ezen túlmenően, ez a megállapítás segít azonosítani a vaszkuláris célpontot a dyspnoe, a testmozgás tolerancia és ezen túlmenően az életminőség javítása érdekében COPD-ben.

A TANULMÁNY CÉLJA ÉS TERVEZÉSE

Cél: Az iNO hatásának meghatározása a lélegeztetési igényre és a V̇A/Q̇ egyezésre edzés közben COPD-s egyéneknél.

Hipotézis: A belélegzett NO csökkenti a légzési igényt edzés közben, másodlagosan a COPD-ben szenvedő egyének edzés közbeni jobb V̇A/Q̇ egyezésénél.

Tanulmánytervezés: Véletlenszerű kettős vak keresztezés.

Tanulmányi protokoll: Négy ülést kell befejezni egy 4 hetes időszak alatt, a következő sorrendben:

1. nap: Résztvevők felvétele, kórtörténet, standard tüdőfunkció és kardiopulmonális terhelési teszt (CPET). 2. nap: Nyugalmi szív ultrahang. 3. nap: A résztvevők két külön kísérleti körülményt végeznek szobalevegő (placebo, 21% O2, 79% N2) vagy iNO (szobalevegő 40 ppm NO-val) belélegzésével. Az állapotok sorrendje egy rejtett randomizált módszertan segítségével véletlenszerűen történik, és a résztvevő mindkét feltétel alatt ugyanazon a készüléken keresztül lélegzik. Az egyes állapotokon belül 3 szakaszban gyűjtik az adatokat: 1) függőleges nyugalmi helyzetben, 2) edzés közben a V̇O2csúcs 30%-án, és 2) a legalacsonyabb V̇E/V̇CO2-nek megfelelő edzésintenzitáson (a CPET során meghatározott munkaterhelés, és jellemzően ~60% V̇O2csúcs). Minden fiziológiai mérést minden szakaszban elvégeznek. Az egyes állapotok között 15 perces szünetet kell tartani, hogy lehetővé tegyük az NO visszanyerését és kimosását. 4. nap): A résztvevők megismétlik a 3. napon leírt edzési protokollt, azonban csak a MIGET-adatokat kapják meg a tüdőtérfogat-adatokat a műtét során, hogy biztosítsák a jó minőségű MIGET-adatokat. Minden látogatás körülbelül 3 órát vesz igénybe. Az egyes résztvevők teljes időtartama körülbelül 12 óra.

Az 1. napon a résztvevők kitöltik a tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárást, és kórtörténeti kérdőív segítségével szűrik őket testmozgásra. Ugyanazon a napon tüdõfunkció-vizsgálaton, nyugalmi echokardiográfián és kardiopulmonális terhelési vizsgálaton esnek át. A résztvevők körülbelül három órát töltenek majd a laboratóriumban ezen a vizsgálati napon.

A 2. napon a résztvevő félig hanyatt fekszik, és 5 percig pihen. Ezután echokardiográfiával megmérik a szívműködést és a pulmonalis artériás szisztolés nyomást. A mérések során a résztvevők orvosi minőségű levegőt (szobalevegőt) vagy 40 ppm nitrogén-monoxiddal titrált szobalevegőt lélegeznek be.

A 3. és 4. napon (hetente egy nap 2 egymást követő héten) a résztvevők orvosi minőségű levegőt (szobalevegőt) vagy 40 ppm nitrogén-monoxiddal titrált szobalevegőt lélegeznek be, és megkapják a véráramlást/szívteljesítményt, az artériás vért. gáz és kilélegzett gáz értékelése szubmaximális edzés során. A résztvevők mindkét feltételt (szobalevegő és nitrogén-monoxid) minden napon, véletlenszerű sorrendben teljesítik.

A 3. napon a résztvevő hanyatt fekszik és 5 percig pihen. Nyugalmi vérnyomásukat kézi auszkultációval határozzák meg. A nyugalmi perctérfogatot noninvazív impedancia-kardiográfiával és pulzoximetriával becsült oxigénszaturációval értékelik. A szellőzés mérése a lejárt gáz elemzése alapján történik. Ezeket a méréseket követően a résztvevő elkezdi az orvosi minőségű szobalevegőt lélegezni. 20 perces bemosási időszakot követően a lélegeztetés, a perctérfogat és az oxigéntelítettség felvétele megismétlődik. A résztvevők ezután kerékpár-ergométeren gyakorolnak, miközben folytatják az orvosi minőségű szoba levegőjének belélegzését, és minden fiziológiai mérést megismételnek. Rövid szünet után (legalább 15 perc) a 20 perces bemosás és az edzés megismétlődik nitrogén-monoxid állapotban. A résztvevők körülbelül három órát töltenek majd a laboratóriumban ezen a vizsgálati napon.

A 4. nap megegyezik a 3. nappal, kivéve azonban az artériás vérgázt nyugalomban és edzés közben is. Továbbá egy vénás katétert helyeznek be az ante-cubitalis vénába, és 6 inert gázt tartalmazó oldatot infúzióval adnak be, hogy lehetővé tegyék a lélegeztetés-perfúzió illeszkedésének értékelését a multiple inert gas elimination technika (MIGET) alkalmazásával. Az artériás és vénás katétert okleveles kardiológus vagy respirológus fogja behelyezni. A katéterezéssel és a MIGET-tel kapcsolatos további részleteket az alábbiakban az eredmények szakaszban részletezzük.

Közbelépés

Belélegzett nitrogén-monoxid beavatkozás: Az inhalált NO szelektív tüdő értágító, és kimutatták, hogy javítja a véráramlást a jól szellőző tüdőterületeken (pl. javítja a V̇A/Q̇ egyezést) emelkedett értónusú körülmények között. Korábban kimutatták, hogy a belélegzett NO csökkenti a pulmonális artériás nyomást edzés közben súlyos COPD-s betegeknél, miközben nem befolyásolja a szisztémás vérnyomást. Fontos megjegyezni, hogy az intravénás infúziós értágító helyett szelektív pulmonális értágítót (pl. prosztaciklin) a szisztémás értágulat, a súlyos artériás hipotenzió és az ájulás elkerülése érdekében. A korábbi munkákkal összhangban standard 40 ppm dózisú belélegzett NO-t kell beadni nem-újralélegeztető körön keresztül.

Statisztikai elemzés és értelmezés: Páratlan t-analízist használunk a COPD-csoport és a kontrollok demográfiai adatainak összehasonlítására. Egy vegyes hatású lineáris regressziós modellt használunk a V̇A/Q̇ egyenlőtlenség változásainak, különösen a perfúzió változékonyságának (log SDQ, elsődleges kimenetel) értékelésére a beavatkozással. A rögzített hatások a következők lesznek: beavatkozás (placebo vs. iNO), munkaterhelés (pihenés, 30% V̇O2csúcs, kimeneti teljesítmény a legalacsonyabb V̇E/V̇CO2-nál), időszak (pl. randomizációs sorrend) és a véletlenszerű hatások képviselik a résztvevőket és a beavatkozási sorrendet. A szex is benne lesz a modellben, valamint az interakciók. Hasonló modelleket fejlesztenek ki minden másodlagos kimenetelre (log SDV, holttérszellőztetés, V̇E/V̇CO2). Hipotézisek és egyéb szempontok (pl. átviteli hatás) különböző kontrasztok tesztelésével értékeljük.