先住民族と肝移植を受けた白人患者における1日1回アドバグラフのFK506薬剤レベルの比較

はじめに 免疫抑制療法には通常、免疫調節剤（例、免疫調節剤）が含まれます。 アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸ナトリウム）、ステロイド、およびカルシニューリン阻害剤（シクロスポリンまたは FK506）。 Streptomyces tsukubaesis2,3 の発酵ブロスから単離された FK506 (C44H69NO12; 図 1 を参照) は、23 員環のマクロライドラクトンです。

肝臓、腎臓、心臓、骨髄、膵臓、肺、小腸のレシピエントにおける拒絶反応の予防や、特定の自己免疫疾患の治療に非常に効果的です4。 これまでの研究では、経口投与された FK506 の薬物動態特性の間に民族差が存在することが証明されています 5-7。 例えば、Mancinelli らは、アフリカ系アメリカ人 (AA) の移植患者には、アジア人 (中国人または日本人) や白人よりも高い FK506 用量 (mg/kg) が必要であると報告しました7。 さらに、AA では白人に比べてバイオアベイラビリティが大幅に低下し (9.9% 対 19%)、Cmax レベルが低かった。 同様の研究で、DeKAF グループの研究者らは、大規模で民族的に多様なグループ (AA 144 個と 551 個) の 2,722 個のバリアントを持つカスタマイズされた一塩基多型チップを使用して、移植後最初の 6 か月間における用量正規化された FK506 トラフの臨床的およびレシピエントの遺伝的相関関係を文書化しました。非AA）7センターコンソーシアムを通じた成人腎臓移植集団。 彼らの研究では、AA は非 AA よりも一貫して中央値 (四分位範囲) の谷が低く、6.2 (4.4-8.4) でした。 ng/mL vs 8.3 (6.4-10.4) ng/mL (P<0.0001)、 1日用量が60%多いにもかかわらず、8(5-10)mg対5(4-7)mg(P<0.0001)。 さらに、移植後 1 週間の FK506 トラフ濃度中央値は、AA で特に低かった (2.1 [1.2-3.5]) ng/mL) と非 AA (5.0 [3.1-8.2]) との比較 ng/mL) (P<0.0001)、 同様の初回用量にもかかわらず6。

静脈内投与した場合、FK506 の薬物動態に民族差は観察されなかったため、上記の差異は、腸内の CYP3A または P 糖タンパク質活性の人種差に起因する可能性があります 7。CYP3A5*1 は、FK506 濃度の低さに関連する遺伝子型です 6。 しかし、その効果は重要ではあるものの、FK506 濃度のばらつきの説明が不完全であり、白人におけるマイナー対立遺伝子の頻度は AAs8,11 と比較して比較的低いです。 免疫抑制治療への非遵守は、さまざまな移植集団のトラフレベルの変動、および潜在的に有害な結果に寄与するもう1つの要因です12。 アドバグラフは FK506 製剤であり、1 日 2 回ではなく 1 回投与することで、アドヒアランス不良のリスクを低下させることが実証されています5。 カナダには推定114万人のアボリジニ（大部分が先住民）が住んでおり、その80％以上がオンタリオ、ブリティッシュコロンビア、アルバータ、マニトバ、サスカチュワン州に住んでいます。 以下の有病率が高いため、ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性慢性肝疾患など、先住民族はこの国の肝臓移植人口に占める重要な割合を占めており、その割合は増加傾向にあります13。 アセトアミノフェンの肝毒性に関する臨床観察は、先住民族と白人集団の間で薬物代謝に重大な違いが存在することを示唆しています（私信：G.Y. Minuk）。 さらに、このコホートでは服薬遵守が問題となっている14。 したがって、本研究は、先住民族および安定肝移植を受けた白人患者における 1 日 1 回の FK506 製剤（Advagraf）と CYP3A 対立遺伝子プロファイルの相対的なバイオアベイラビリティを記録し、比較するように設計されました。 目的 この研究の主な目的は、先住民族および肝移植が安定している白人におけるタクロリムスおよび CYP3A 対立遺伝子プロファイルの経口薬物動態を記録し、比較することです。 方法

忍耐：

研究患者は、マニトバ州ウィニペグにある健康科学センターの肝移植後クリニックから抽出されます。 現在、2013 年 12 月 18 日の第 6 回診療所では約 175 人の患者が追跡されており、そのうちの 10 ～ 15% が先住民族でした。 患者の民族性は自己識別に基づきます。

包含基準:

• 18歳から70歳までの先住民または白人対象。
• 移植手術から最低 12 か月。
• 過去 3 か月以内に急性拒絶反応の症状がないこと。
• 移植前の肝疾患再発の証拠はない
• 過去 3 か月間の安定したタクロリムスの投与量。

除外基準:

• 吸収に問題がある患者、または経口薬を服用できない患者。
• ステロイドを服用している患者
• インフォームドコンセントを提供できない、または提供したくない患者。

事前調査の変数:

肝臓と腎臓の機能、脂質とグルコースのレベル、動脈血圧の測定は、患者の最後の来院時に得られます。 肝機能は、肝酵素 (ALT、AST、AP、GGT) および血清ビリルビン、アルブミン、INR 値の結果によって決定されます。

腎機能は、クレアチニン血漿レベルを使用し、6 つの変数を含む腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 方程式から導出される推定糸球体濾過率 (GFR) を使用して評価されます。 MDRDが60ml/分未満である場合、患者は腎機能障害を有すると定義されるが、研究から除外されない。

研究デザイン:

これは、ウィニペグの健康科学センターとマニトバ大学で、博士らの監督の下で実施される単一施設の非盲検研究となる。 D. Peretz (移植肝臓学者) と V. Perez-Alvarez (肝臓薬理学者)。 書面によるインフォームドコンセントの後、健康科学センターの肝移植外来クリニックに通う連続登録先住民および白人被験者（n=8/グループ）は、経口FK506カプセル（mg/mg換算、すなわち1日2回のうち1mg/日）を投与される。製剤：プログラフ = 1日1回製剤：アドバグラフ）1 mg/日を、定常状態に達するまで7日間、1日1回の用量として投与します。 食物はタクロリムスの吸収を妨げる可能性があることが示されているため、患者は薬剤投与の2時間前に帰宅することになります。 8日目の朝、患者はジョン・ビューラー研究センターを訪れ、薬物動態研究を開始します。 静脈アクセスの確立後、ベースライン血液サンプルが採取されます。 その後、患者はアドバグラフを 200 mL の水とともに投与されます (午前 8 時から 9 時の間) (T=0)。 さらに血液サンプリングを１．５、２、４、６および２４時間後に行う。 T=24 時間のサンプルには、その後の CYP3A 対立遺伝子検査用に追加の 30 ml が含まれます。 朝食は午前10時、通常の昼食は午後1時に提供されます。

患者は翌朝、最後の 24 時間サンプルを採取するために再度来院するよう求められ、その後、前回の用量でプログラフを再開するよう指示を受けて退院します (1 日 1 回製剤の資金が確保されるまで)。 併用薬は薬物動態試験中に変更されません。 この研究はマニトバ大学の研究倫理委員会委員会によって承認および監視され、ヘルシンキ宣言および適正臨床実施の原則に基づくその修正に従って実施される。 すべての研究対象者は署名されたインフォームドコンセントを提出しており、いつでも自由に研究から撤退することができます。