Vergleichende FK506-Wirkstoffspiegel von einmal täglich verabreichtem Advagraf bei indigenen und kaukasischen Patienten mit Lebertransplantationen

EINLEITUNG Immunsuppressive Therapien umfassen typischerweise einen Immunmodulator (z. B. Azathioprin, Mycophenolatemofetil oder Mycophenolat-Natrium), ein Steroid und ein Calcineurin-Inhibitor, entweder Cyclosporin oder FK506. FK506 (C44H69NO12; siehe Abbildung 1), das aus der Fermentationsbrühe von Streptomyces tsukubaesis2,3 isoliert wird, ist ein 23-gliedriges Makrolidlacton.

Es ist hochwirksam bei der Verhinderung von Abstoßungen bei Leber-, Nieren-, Herz-, Knochenmarks-, Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Dünndarmempfängern sowie bei der Therapie bestimmter Autoimmunerkrankungen4. Frühere Studien haben dokumentiert, dass ethnische Unterschiede zwischen den pharmakokinetischen Eigenschaften von FK506 bei oraler Gabe bestehen5-7. Beispielsweise berichteten Mancinelli et al., dass afroamerikanische (AA) Transplantationspatienten höhere FK506-Dosierungen (mg/kg) benötigen als Asiaten (Chinesen oder Japaner) und Kaukasier7. Darüber hinaus war die Bioverfügbarkeit deutlich verringert (9,9 % gegenüber 19 %) und die Cmax-Werte waren bei AA im Vergleich zu Kaukasiern niedriger. In einer ähnlichen Studie dokumentierten Forscher der DeKAF-Gruppe6 klinische und genetische Korrelate dosisnormalisierter FK506-Täler des Empfängers in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation unter Verwendung eines maßgeschneiderten Einzelnukleotid-Polymorphismus-Chips mit 2.722 Varianten in einem großen, ethnisch vielfältigen (144 AA und 551 Nicht-AA) erwachsener Nierentransplantationspopulationen durch ein Konsortium mit sieben Zentren. In ihrer Studie hatten AAs durchweg niedrigere mittlere Tiefstwerte (Interquartilbereich) als Nicht-AAs, nämlich 6,2 (4,4–8,4). ng/ml vs. 8,3 (6,4–10,4) ng/ml (P<0,0001), trotz 60 % höherer Tagesdosen 8 (5–10) mg vs. 5 (4–7) mg (P < 0,0001). Darüber hinaus war die mittlere FK506-Talkonzentration Woche 1 nach der Transplantation bei AAs besonders niedrig (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) im Vergleich zu Nicht-AAs (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), trotz ähnlicher Anfangsdosen6.

Die oben beschriebenen Unterschiede können auf rassische Unterschiede in der intestinalen CYP3A- oder Pglycoprotein-Aktivität zurückzuführen sein, da keine ethnischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von FK506 bei intravenöser Verabreichung beobachtet wurden7.CYP3A5*1 ist ein Genotyp, der mit niedrigen FK506-Konzentrationen assoziiert ist6. Obwohl seine Wirkung wichtig ist, erklärt es die Variabilität der FK506-Konzentrationen nur unvollständig und weist bei Weißen im Vergleich zu AAs eine relativ geringe Nebenallelhäufigkeit auf8,11. Die Nichteinhaltung einer immunsuppressiven Behandlung ist ein weiterer Faktor, der zu unterschiedlichen Talspiegeln und möglicherweise zu ungünstigen Ergebnissen für verschiedene Transplantationspopulationen beiträgt12. Advagraf ist eine FK506-Formulierung, die nachweislich das Risiko einer Nichteinhaltung senkt, da sie einmal statt zweimal täglich verabreicht wird5. In Kanada leben schätzungsweise 1,14 Millionen Aborigines (größtenteils First Nations), von denen über 80 % in Ontario, British Columbia, Alberta, Manitoba und Saskatchewan leben. Aufgrund einer hohen Prävalenz von; Virushepatitis, nichtalkoholische Steatohepatitis und autoimmune chronische Lebererkrankungen machen die Ureinwohner einen wichtigen und wachsenden Prozentsatz der Lebertransplantationsbevölkerung des Landes aus13. Klinische Beobachtungen im Zusammenhang mit der Paracetamol-Hepatotoxizität deuten darauf hin, dass erhebliche Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel zwischen der Bevölkerung der First Nations und der kaukasischen Bevölkerung bestehen (persönliche Mitteilung: G.Y. Minuk). Darüber hinaus war in dieser Kohorte die Einhaltung der Medikamenteneinnahme ein Problem14. Daher war die vorliegende Studie darauf ausgelegt, die relative Bioverfügbarkeit einer einmal täglichen FK506-Formulierung (Advagraf) und CYP3A-Allelprofile bei indigenen und kaukasischen Patienten mit stabilen Lebertransplantationen zu dokumentieren und zu vergleichen. ZIEL Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die orale Pharmakokinetik von Tacrolimus und CYP3A-Allelprofilen bei First Nations und Kaukasiern mit stabilen Lebertransplantationen zu dokumentieren und zu vergleichen. METHODEN

Patienten:

Die Studienpatienten werden aus der Post-Liver Transplant Clinic am Health Sciences Center in Winnipeg, Manitoba, entnommen. Derzeit werden in der Klinik etwa 175 Patienten betreut, von denen 10–15 % der ethnischen Zugehörigkeit der First Nations angehören. Die ethnische Zugehörigkeit des Patienten basiert auf der Selbstidentifikation.

Einschlusskriterien:

• Angehörige der First Nations oder Kaukasier im Alter zwischen 18 und 70 Jahren.
• Mindestens 12 Monate nach dem Transplantationsverfahren.
• Keine akute Abstoßungsepisode innerhalb der letzten 3 Monate.
• Keine Hinweise auf ein Wiederauftreten der Lebererkrankung vor der Transplantation
• Stabile Tacrolimus-Dosierung während der letzten 3 Monate.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Resorptionsproblemen oder Patienten, die orale Medikamente nicht einnehmen können.
• Patienten, die Steroide einnehmen
• Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können oder wollen.

Variablen vor dem Studium:

Leber- und Nierenfunktion, Lipid- und Glukosespiegel sowie arterielle Blutdruckbestimmungen werden vom letzten Klinikbesuch der Patienten abgeleitet. Die Leberfunktion wird anhand der Ergebnisse der Leberenzyme (ALT, AST, AP und GGT) sowie der Serumbilirubin-, Albumin- und INR-Werte bestimmt.

Die Nierenfunktion wird anhand der Kreatinin-Plasmaspiegel und anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (GFR) bewertet, die aus der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) mit sechs Variablen abgeleitet wird. Patienten mit Nierenfunktionsstörung werden definiert, wenn die MDRD unter 60 ml/min liegt, jedoch nicht von der Studie ausgeschlossen werden.

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine offene Studie an einem einzigen Zentrum, die am Health Sciences Center und an der University of Manitoba, Winnipeg, unter der Aufsicht von Dr. durchgeführt wird. D. Peretz (Transplantationshepatologe) und V. Perez-Alvarez (Leberpharmakologe). Nach schriftlicher Einverständniserklärung erhalten nacheinander eingeschriebene indianische und kaukasische Probanden (n=8/Gruppe), die die Lebertransplantations-Ambulanz im Health Sciences Center besuchen, zweimal täglich orale FK506-Kapseln (mg/mg-Umrechnung, d. h. 1 mg/Tag). Formulierung: Prograph = 1 mg/Tag der einmal täglichen Formulierung: Advagraf) als einzelne Tagesdosis für sieben Tage, bis ein Steady State erreicht ist. Da sich gezeigt hat, dass Nahrungsmittel möglicherweise die Absorption von Tacrolimus beeinträchtigen, erhalten die Patienten zwei Stunden vor der Verabreichung des Medikaments eine NPO. Am Morgen des achten Tages werden die Patienten im John Buhler Research Center untersucht, um mit der pharmakokinetischen Studie zu beginnen. Nach der Einrichtung eines venösen Zugangs wird eine Basisblutprobe entnommen. Anschließend erhalten die Patienten Advagraf (zwischen 8:00 und 9:00 Uhr) mit 200 ml Wasser (T=0). Weitere Blutproben werden zu den Zeitpunkten 1,5, 2, 4, 6 und 24 Stunden entnommen. Die T=24-Stunden-Probe umfasst weitere 30 ml für den anschließenden CYP3A-Alleltest. Das Frühstück wird um 10:00 Uhr geplant und ein normales Mittagessen wird um 13:00 Uhr serviert.

Die Patienten werden gebeten, am nächsten Morgen für die letzte 24-Stunden-Probe zurückzukommen. Anschließend werden sie mit der Anweisung entlassen, Prograph mit der vorherigen Dosierung fortzusetzen (bis die Finanzierung für die einmal tägliche Formulierung erfolgt ist). Begleitmedikamente werden während der pharmakokinetischen Studie nicht verändert. Die Studie wird vom Ausschuss des Research Ethics Board der Universität Manitoba genehmigt und überwacht und gemäß der Erklärung von Helsinki und ihren Änderungen gemäß den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt. Alle Studienteilnehmer haben eine unterschriebene Einverständniserklärung abgegeben und können sich jederzeit von der Studie zurückziehen.