Sammenlignende FK506 medikamentnivåer av Advagraf én gang daglig i første nasjoner og kaukasiske pasienter med levertransplantasjoner

INNLEDNING Immunsuppressive regimer inkluderer vanligvis en immunmodulator (f.eks. azatioprin, mykofenolatmofetil eller mykofenolatnatrium), et steroid og en kalsineurinhemmer, enten Cyclosporine eller FK506. FK506 (C44H69NO12; se figur 1) som er isolert fra fermenteringsbuljongen til Streptomyces tsukubaesis2,3 er en 23-leddet makrolidlakton.

Det er svært effektivt for å forhindre avstøting hos pasienter med lever, nyre, hjerte, benmarg, bukspyttkjertel, lunge og tynntarm, og for behandling av visse autoimmune sykdommer4. Tidligere studier har dokumentert at det eksisterer etniske forskjeller mellom de farmakokinetiske egenskapene til FK506 gitt oralt5-7. For eksempel rapporterte Mancinelli et al at afroamerikanske (AA) transplanterte pasienter krever høyere FK506-doser (mg/kg) enn asiater (kinesere eller japanske) og kaukasiere7. Dessuten var biotilgjengeligheten betydelig redusert (9,9 % versus 19 %) og Cmax-nivåene var lavere i AA sammenlignet med kaukasiere. I en lignende studie dokumenterte forskere i DeKAF-gruppen6 kliniske og mottakergenetiske korrelater av dosenormaliserte FK506-bunner i de første 6 månedene etter transplantasjon ved bruk av en tilpasset enkeltnukleotid polymorfismebrikke med 2722 varianter i et stort, etnisk mangfoldig (144 AA og 551). ikke-AA) voksen nyretransplantasjonspopulasjon gjennom et konsortium med syv senter. I studien deres hadde AA-er konsekvent lavere median (interkvartilt område) bunnfall enn ikke-AA-er, 6,2 (4,4-8,4) ng/ml vs 8,3 (6,4–10,4) ng/ml (P<0,0001), til tross for 60 % høyere daglige doser, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P<0,0001). I tillegg var median FK506 bunnkonsentrasjon ved uke 1 etter transplantasjon spesielt lav i AA (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) sammenlignet med ikke-AA-er (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), til tross for lignende startdoser6.

Forskjellene beskrevet ovenfor kan skyldes raseforskjeller i intestinal CYP3A- eller Pglykoproteinaktivitet, siden ingen etniske forskjeller ble observert i farmakokinetikken til FK506 når det ble administrert intravenøst7. CYP3A5*1 er en genotype assosiert med lave FK506-konsentrasjoner6. Men selv om effekten er viktig, forklarer den ufullstendig variasjonen i FK506-konsentrasjoner og har en relativt lav mindre allelfrekvens hos hvite i forhold til AAs8,11. Manglende overholdelse av immunsuppressiv behandling er en annen faktor som bidrar til varierende bunnnivåer og potensielt ugunstige utfall for ulike transplantasjonspopulasjoner12. Advagraf er en FK506-formulering som har vist seg å redusere risikoen for manglende overholdelse ved at den administreres én gang i stedet for to ganger daglig5. Det er anslagsvis 1,14 millioner aboriginske folk (stort sett First Nations) som bor i Canada med over 80% bosatt i Ontario, British Columbia, Alberta, Manitoba og Saskatchewan. På grunn av høy forekomst av; viral hepatitt, ikke-alkoholisk steatohepatitt og autoimmun kronisk leversykdom representerer First Nations-folk en viktig og økende prosentandel av landets levertransplanterte befolkning13. Kliniske observasjoner med paracetamol levertoksisitet tyder på at det eksisterer betydelige forskjeller i legemiddelmetabolismen mellom de første nasjoner og den kaukasiske befolkningen (personlig kommunikasjon: G.Y. Minuk). I tillegg har etterlevelse av medisiner vært et problem i denne kohorten14. Dermed ble denne studien designet for å dokumentere og sammenligne den relative biotilgjengeligheten til en én gang daglig FK506-formulering (Advagraf) og CYP3A-allelprofiler hos First Nations og kaukasiske pasienter med stabile levertransplantasjoner. MÅL Hovedmålet med denne studien er å dokumentere og sammenligne den orale farmakokinetikken til takrolimus- og CYP3A-allelprofiler i førstenasjoner og kaukasiere med stabile levertransplantasjoner. METODER

Pasienter:

Studiepasienter vil bli avledet fra Post-levertransplantasjonsklinikken ved Health Sciences Center i Winnipeg, Manitoba. For øyeblikket følges omtrent 175 pasienter i klinikken 6. desember 18, 2013, med 10-15 % av First Nations etnisitet. Pasientens etnisitet vil være basert på selvidentifikasjon.

Inklusjonskriterier:

• First Nations eller kaukasiske undersåtter mellom 18 og 70 år.
• Minimum 12 måneder fra transplantasjonsprosedyren.
• Ingen akutt avvisningsepisode i løpet av de siste 3 månedene.
• Ingen tegn på tilbakefall av leversykdom før transplantasjon
• Stabil takrolimusdosering de siste 3 månedene.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med absorpsjonsproblemer eller ute av stand til å ta orale medisiner.
• Pasienter som går på steroider
• Pasienter som ikke kan eller vil gi informert samtykke.

Forstudievariabler:

Lever- og nyrefunksjon, lipid- og glukosenivåer og arterielle blodtrykksbestemmelser vil bli utledet fra pasientens siste klinikkbesøk. Leverfunksjonen vil ha blitt bestemt av resultatene av leverenzymer (ALT, AST, AP og GGT) og serumbilirubin, albumin og INR-verdier.

Nyrefunksjonen vil bli evaluert ved å bruke kreatininplasmanivåer og ved å bruke den estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) utledet fra ligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) med seks variabler. Pasienter vil bli definert som å ha nedsatt nyrefunksjon hvis MDRD er under 60 ml/min, men ikke ekskludert fra studien.

Studere design:

Dette vil være en enkeltsenter, åpen studie utført ved Health Sciences Center og University of Manitoba, Winnipeg, under veiledning av Dr. D. Peretz (transplantasjonshepatolog) og V. Perez-Alvarez (leverfarmakolog). Etter skriftlig informert samtykke vil fortløpende registrerte førstenasjoner og kaukasiske forsøkspersoner (n=8/gruppe) som går på levertransplantasjonspoliklinikken ved Health Sciences Center motta orale FK506 kapsler (mg/mg konvertering, dvs. 1 mg/d av to ganger daglig formulering: Prograph = 1 mg/d av formuleringen én gang daglig: Advagraf) som en enkelt daglig dose i syv dager inntil en steady state er oppnådd. Siden mat har vist seg å potensielt forstyrre absorpsjonen av takrolimus, vil pasienter være NPO to timer før administrering av medisinen. Om morgenen dag 8 vil pasienter bli sett på John Buhler Research Center for å starte den farmakokinetiske studien. Etter etablering av venøs tilgang, vil en baseline blodprøve bli tatt. Pasientene vil deretter motta Advagraf (mellom 8:00 og 9:00) med 200 ml vann (T=0). Ytterligere blodprøvetaking vil bli tatt etter tidene 1,5, 2, 4, 6 og 24 timer. T=24 timers prøven vil inkludere ytterligere 30 ml for påfølgende CYP3A alleltesting. Frokost vil bli planlagt klokken 10:00 og en standard lunsj servert klokken 13:00.

Pasientene vil bli bedt om å returnere neste morgen for den siste 24-timers prøven, hvoretter de vil bli utskrevet med instruksjoner om å gjenoppta Prograph ved forrige dosering (inntil finansieringen av formuleringen én gang daglig er på plass). Samtidige legemidler vil ikke bli endret under den farmakokinetiske studien. Studien vil bli godkjent og overvåket av forskningsetisk styreutvalg ved University of Manitoba og utført i henhold til Helsinki-erklæringen og dens endringer i henhold til prinsippene for god klinisk praksis. Alle studiepersoner vil ha gitt signert informert samtykke, og vil stå fritt til å trekke seg fra studien når som helst.