간 이식을 받은 퍼스트 네이션 및 백인 환자에서 1일 1회 Advagraf의 비교 FK506 약물 수준

서론 면역억제 요법에는 일반적으로 면역 조절제(예: azathioprine, mycophenolatemofetil 또는 mycophenolate sodium), 스테로이드 및 칼시뉴린 억제제, Cyclosporine 또는 FK506. Streptomyces tsukubaesis2,3의 발효액에서 분리된 FK506(C44H69NO12; 그림 1 참조)은 23원자 macrolide lactone입니다.

간, 신장, 심장, 골수, 췌장, 폐 및 소장 수용자의 거부 반응을 예방하고 특정 자가면역 질환 치료에 매우 효과적입니다4. 이전 연구에서는 경구로 제공된 FK506의 약동학적 특성 사이에 민족적 차이가 존재한다고 문서화했습니다5-7. 예를 들어, Mancinelli 등은 아프리카계 미국인(AA) 이식 환자가 아시아인(중국인 또는 일본인) 및 백인보다 더 높은 FK506 용량(mg/kg)을 필요로 한다고 보고했습니다7. 더욱이, 생체이용률은 상당히 감소했고(9.9% 대 19%) Cmax 수준은 백인에 비해 AA에서 더 낮았습니다. 유사한 연구에서 DeKAF 그룹6의 연구자들은 대규모 인종적 다양성(144 AA 및 551 비 AA) 7개 센터 컨소시엄을 통한 성인 신장 이식 인구. 그들의 연구에서 AA는 비 AA보다 일관되게 낮은 중앙값(사분위수 범위) 저점이 6.2(4.4-8.4)였습니다. ng/mL 대 8.3(6.4-10.4) ng/mL(P<0.0001), 60% 더 높은 일일 복용량에도 불구하고, 8(5-10)mg 대 5(4-7)mg(P<0.0001). 또한 이식 후 1주차 FK506 최저 농도 중앙값은 AA에서 특히 낮았습니다(2.1 [1.2-3.5]). ng/mL) 비AA(5.0 [3.1-8.2])와 비교 ng/mL) (P<0.0001), 유사한 초기 복용량에도 불구하고6.

위에서 설명한 차이는 FK506을 정맥 투여했을 때 약동학에서 인종적 차이가 관찰되지 않았기 때문에 장내 CYP3A 또는 Pglycoprotein 활성의 인종적 차이로 인해 발생할 수 있습니다.7 CYP3A5*1는 낮은 FK506 농도와 관련된 유전자형입니다6. 그러나 그 효과는 중요하지만 FK506 농도의 가변성을 불완전하게 설명하고 AAs8,11에 비해 백인에서 마이너 대립유전자 빈도가 상대적으로 낮습니다. 면역억제 치료에 대한 불순응은 다양한 이식 인구에 대한 다양한 최저 수준과 잠재적으로 불리한 결과에 기여하는 또 다른 요인입니다12. Advagraf는 1일 2회가 아닌 1회 투여함으로써 비순응 위험을 낮추는 것으로 입증된 FK506 제제입니다5. 캐나다에는 약 114만 명의 원주민(대부분 퍼스트 네이션)이 살고 있으며 80% 이상이 온타리오, 브리티시 컬럼비아, 앨버타, 매니토바 및 서스캐처원에 거주하고 있습니다. 높은 유병률로 인해; 바이러스성 간염, 비알코올성 지방간염 및 자가면역 만성 간 질환과 관련하여 원주민은 국가 간 이식 인구의 중요하고 증가하는 비율을 나타냅니다13. 아세트아미노펜 간독성 상황에서의 임상 관찰은 퍼스트 네이션과 코카서스 인구 사이에 약물 대사에 상당한 차이가 있음을 시사합니다(개인 서신: G.Y. Minuk). 또한 약물 순응도가 이 코호트에서 문제가 되었습니다14. 따라서, 본 연구는 안정적인 간 이식을 받은 퍼스트 네이션 및 백인 환자에서 1일 1회 FK506 제제(Advagraf) 및 CYP3A 대립유전자 프로필의 상대적 생체이용률을 문서화하고 비교하도록 설계되었습니다. AIM 이 연구의 주요 목표는 안정한 간 이식을 받은 퍼스트 네이션과 코카시안에서 Tacrolimus 및 CYP3A 대립유전자 프로필의 경구 약동학을 문서화하고 비교하는 것입니다. 행동 양식

환자:

연구 환자는 매니토바 주 위니펙에 있는 건강 과학 센터의 간 이식 후 클리닉에서 파생됩니다. 현재 약 175명의 환자가 2013년 12월 18일 클리닉에서 추적되고 있으며 10-15%는 퍼스트 네이션 민족입니다. 환자의 인종은 자기 식별을 기반으로 합니다.

포함 기준:

• 18세에서 70세 사이의 퍼스트 네이션 또는 백인 대상.
• 이식 절차로부터 최소 12개월.
• 지난 3개월 이내에 급성 거부 반응이 없었습니다.
• 이식 전 간질환 재발의 증거 없음
• 이전 3개월 동안 안정적인 Tacrolimus 투여량.

제외 기준:

• 흡수 문제가 있거나 경구 약물을 복용할 수 없는 환자.
• 스테로이드를 복용 중인 환자
• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없거나 제공할 의사가 없는 환자.

사전 연구 변수:

간 및 신장 기능, 지질 및 포도당 수준 및 동맥 혈압 결정은 환자의 마지막 클리닉 방문에서 파생됩니다. 간 기능은 간 효소(ALT, AST, AP 및 GGT) 및 혈청 빌리루빈, 알부민 및 INR 값의 결과에 의해 결정됩니다.

신장 기능은 크레아티닌 혈장 수준을 사용하고 6개의 변수가 있는 MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 방정식에서 파생된 추정 사구체 여과율(GFR)을 사용하여 평가됩니다. 환자는 MDRD가 60 ml/min 미만이지만 연구에서 제외되지 않은 경우 신장 기능 장애가 있는 것으로 정의됩니다.

연구 설계:

이것은 건강 과학 센터와 매니토바 대학, 위니펙에서 박사의 감독하에 수행되는 단일 센터, 공개 라벨 연구입니다. D. Peretz(이식 간장 전문의) 및 V. Perez-Alvarez(간 약리학자). 서면 동의서에 따라 Health Sciences Center의 간 이식 외래 환자 클리닉에 참석하는 연속 등록된 원주민 및 백인 피험자(n=8/그룹)는 경구 FK506 캡슐(mg/mg 변환, 즉 1 mg/d의 1일 2회)을 받게 됩니다. 제형: Prograph = 1일 1회 제형: Advagraf의 1 mg/d를 항정 상태에 도달할 때까지 7일 동안 1일 1회 투여합니다. 음식이 타크로리무스의 흡수를 잠재적으로 방해하는 것으로 나타났기 때문에 환자는 약물 투여 2시간 전에 NPO가 됩니다. 8일 오전, 약동학 연구를 시작하기 위해 John Buhler 연구 센터에서 환자를 보게 됩니다. 정맥 접근이 확립되면 기준선 혈액 샘플을 채취합니다. 그런 다음 환자는 200mL의 물(T=0)과 함께 Advagraf(오전 8시에서 9시 사이)를 받습니다. 추가 혈액 샘플링은 1.5, 2, 4, 6 및 24시간에 얻어질 것이다. T=24시간 샘플에는 후속 CYP3A 대립유전자 테스트를 위한 추가 30ml가 포함됩니다. 아침 식사는 오전 10시에 예정되어 있으며 표준 점심은 오후 1시에 제공됩니다.

환자는 마지막 24시간 샘플을 위해 다음날 아침에 돌아와야 하며, 그 후 이전 용량으로 Prograph를 다시 시작하라는 지시와 함께 퇴원합니다(1일 1회 제형에 대한 자금이 마련될 때까지). 병용 약물은 약동학 연구 중에 변경되지 않습니다. 이 연구는 매니토바 대학의 연구 윤리 위원회 위원회에 의해 승인되고 모니터링될 것이며 헬싱키 선언 및 좋은 임상 관행 원칙에 따른 수정 사항에 따라 수행됩니다. 모든 연구 피험자는 서명된 정보에 입각한 동의서를 제공하고 언제든지 연구를 철회할 수 있습니다.