Kerran päivittäisen Advagrafin vertailevat FK506-lääketasot ensimmäisillä kansakunnilla ja valkoihoisilla potilailla, joilla on maksansiirto

JOHDANTO Immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat sisältävät tyypillisesti immuunimodulaattorin (esim. atsatiopriini, mykofenolatemofetiili tai mykofenolaattinatrium), steroidi ja kalsineuriinin estäjä, joko syklosporiini tai FK506. FK506 (C44H69NO12; katso kuva 1), joka on eristetty Streptomyces tsukubaesis2,3:n fermentaatioliemestä, on 23-jäseninen makrolidilaktoni.

Se on erittäin tehokas maksan, munuaisten, sydämen, luuytimen, haiman, keuhkojen ja ohutsuolen vastaanottajien hylkimisreaktion ehkäisyssä sekä tiettyjen autoimmuunisairauksien hoidossa4. Aiemmat tutkimukset ovat dokumentoineet, että suun kautta annetun FK506:n farmakokineettisten ominaisuuksien välillä on etnisiä eroja5-7. Esimerkiksi Mancinelli ym. raportoivat, että afrikkalais-amerikkalaiset (AA) siirtopotilaat tarvitsevat suurempia FK506-annoksia (mg/kg) kuin aasialaiset (kiinalaiset tai japanilaiset) ja valkoihoiset7. Lisäksi biologinen hyötyosuus pieneni merkittävästi (9,9 % vs. 19 %) ja Cmax-tasot olivat alhaisemmat AA:ssa verrattuna valkoihoisiin. Samankaltaisessa tutkimuksessa DeKAF-ryhmän6 tutkijat dokumentoivat kliiniset ja vastaanottajan geneettiset korrelaatiot annosnormalisoiduista FK506-pohjaisista ensimmäisten 6 kuukauden aikana elinsiirron jälkeen käyttämällä räätälöityä yhden nukleotidin polymorfismisirua, jossa oli 2 722 muunnelmaa suuressa, etnisesti monimuotoisessa (144 AA ja 551). ei-AA) aikuisten munuaisensiirtopopulaatio seitsemän keskuksen konsortion kautta. Heidän tutkimuksessaan AA:illa oli jatkuvasti alhaisemmat mediaanit (neljännesten välinen alue) kuin ei-AA:illa, 6,2 (4,4-8,4) ng/ml vs. 8,3 (6,4-10,4) ng/ml (P < 0,0001), huolimatta 60 % suuremmista päivittäisistä annoksista, 8 (5-10) mg vs. 5 (4-7) mg (P<0,0001). Lisäksi FK506:n minimipitoisuuden mediaani viikolla 1 transplantaation jälkeen oli erityisen alhainen AA:issa (2,1 [1,2-3,5]). ng/ml) verrattuna ei-AA:iin (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P < 0,0001), samanlaisista aloitusannoksista huolimatta6.

Yllä kuvatut erot voivat johtua rodullisista eroista suoliston CYP3A- tai Pglykoproteiiniaktiivisuudessa, koska FK506:n farmakokinetiikassa ei havaittu etnisiä eroja suonensisäisesti annettaessa7.CYP3A5*1 on genotyyppi, joka liittyy alhaisiin FK506-pitoisuuksiin6. Vaikka sen vaikutus on tärkeä, se selittää kuitenkin epätäydellisesti FK506-pitoisuuksien vaihtelua ja sillä on suhteellisen alhainen vähäisten alleelien esiintymistiheys valkoisissa suhteessa AAs8,11:een. Immunosuppressiivisen hoidon noudattamatta jättäminen on toinen tekijä, joka vaikuttaa vaihteleviin pohjatasoihin ja mahdollisesti haitallisiin tuloksiin eri elinsiirtopopulaatioissa12. Advagraf on FK506-formulaatio, jonka on osoitettu vähentävän kiinnittymättömyyden riskiä, ​​koska sitä annetaan kerran vuorokaudessa kahden sijaan5. Kanadassa asuu arviolta 1,14 miljoonaa aboriginaalia (pääasiassa First Nations), joista yli 80 prosenttia asuu Ontariossa, Brittiläisessä Kolumbiassa, Albertassa, Manitobassa ja Saskatchewanissa. Korkean esiintyvyyden vuoksi; virushepatiitti, alkoholiton steatohepatiitti ja autoimmuuni krooninen maksasairaus, First Nations -kansat edustavat merkittävää ja kasvavaa prosenttiosuutta maan maksansiirtoväestöstä13. Kliiniset havainnot asetaminofeenin maksatoksisuuden yhteydessä viittaavat siihen, että lääkeaineenvaihdunnassa on merkittäviä eroja First Nationsin ja valkoihoisten populaatioiden välillä (henkilökohtainen viestintä: G.Y. Minuk). Lisäksi lääkkeiden noudattaminen on ollut ongelma tässä kohortissa14. Siten tämä tutkimus suunniteltiin dokumentoimaan ja vertailemaan kerran päivässä annettavan FK506-formulaation (Advagraf) ja CYP3A-alleeliprofiilien suhteellista biologista hyötyosuutta First Nations- ja valkoihoisilla potilailla, joilla on vakaa maksansiirto. TARKOITUS Tämän tutkimuksen päätavoitteena on dokumentoida ja verrata takrolimuusin ja CYP3A-alleeliprofiilien oraalista farmakokinetiikkaa ensimmäisillä kansakunnilla ja valkoihoisilla, joilla on vakaa maksansiirto. MENETELMÄT

Potilaat:

Tutkimuspotilaat ovat peräisin Manitoban Winnipegin terveystieteiden keskuksen maksansiirron jälkeisestä klinikalta. Tällä hetkellä noin 175 potilasta seurataan 6.12.2013 klinikalla, joista 10-15 % on First Nationsin etnisiä. Potilaan etnisyys perustuu itsensä tunnistamiseen.

Sisällyttämiskriteerit:

• Ensimmäiset kansakunnat tai valkoihoiset 18–70-vuotiaat.
• Vähintään 12 kuukautta elinsiirtotoimenpiteestä.
• Ei akuuttia hyljintäkohtausta viimeisen 3 kuukauden aikana.
• Ei näyttöä siirtoa edeltävän maksasairauden uusiutumisesta
• Vakaa takrolimuusiannos viimeisten 3 kuukauden aikana.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on imeytymisongelmia tai jotka eivät voi ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Potilaat, jotka käyttävät steroideja
• Potilaat, jotka eivät pysty tai eivät halua antaa tietoista suostumusta.

Esitutkimusmuuttujat:

Maksan ja munuaisten toiminta, lipidi- ja glukoositasot sekä valtimoverenpainemääritykset johdetaan potilaan viimeisestä klinikkakäynnistä. Maksan toiminta on määritetty maksaentsyymiarvojen (ALT, AST, AP ja GGT) sekä seerumin bilirubiini-, albumiini- ja INR-arvojen perusteella.

Munuaisten toiminta arvioidaan käyttämällä plasman kreatiniinitasoja ja arvioitua glomerulussuodatusnopeutta (GFR), joka on johdettu munuaistaudin ruokavalion (MDRD) -yhtälöstä kuudella muuttujalla. Potilaat määritellään munuaisten vajaatoiminnaksi, jos MDRD on alle 60 ml/min, mutta niitä ei suljeta pois tutkimuksesta.

Opintojen suunnittelu:

Tämä on yhden keskuksen avoin tutkimus, joka suoritetaan Health Sciences Centerissä ja Manitoban yliopistossa, Winnipegissä, tohtorien valvonnassa. D. Peretz (transplantaattihepatologi) ja V. Perez-Alvarez (maksafarmakologi). Terveystieteiden keskuksen maksansiirtopoliklinikalle peräkkäin ilmoittautuneet ensikansalaiset ja valkoihoiset koehenkilöt (n=8/ryhmä) saavat suun kautta annettavia FK506-kapseleita (muunnos mg/mg, eli 1 mg/d kahdesti vuorokaudessa). formulaatio: Prograph = 1 mg/d kerran päivässä annettavaa formulaatiota: Advagraf) kerta-annoksena seitsemän päivän ajan, kunnes vakaa tila saavutetaan. Koska ruoan on osoitettu mahdollisesti häiritsevän takrolimuusin imeytymistä, potilaat ovat NPO:ssa kaksi tuntia ennen lääkkeen antamista. Päivän 8 aamuna potilaat nähdään John Buhler Research Centerissä farmakokineettisen tutkimuksen aloittamiseksi. Laskimopääsyn luomisen jälkeen otetaan verinäyte lähtötilanteesta. Tämän jälkeen potilaat saavat Advagrafia (klo 8.00-9.00) 200 ml:lla vettä (T=0). Lisää verinäytteitä otetaan 1,5, 2, 4, 6 ja 24 tunnin välein. T=24 tunnin näyte sisältää lisäksi 30 ml myöhempää CYP3A-alleelitestausta varten. Aamiainen järjestetään klo 10.00 ja normaali lounas klo 13.00.

Potilaita pyydetään palaamaan seuraavana aamuna ottamaan viimeinen 24 tunnin näyte, minkä jälkeen heidät kotiutetaan ohjeilla jatkaa Prographin käyttöä edellisellä annoksella (kunnes kerran päivässä käytettävälle formulaatiolle on saatu rahoitus). Samanaikaisia ​​lääkkeitä ei muuteta farmakokineettisen tutkimuksen aikana. Tutkimuksen hyväksyy ja valvoo Manitoban yliopiston Research Ethics Boardin toimikunta ja se toteutetaan Helsingin julistuksen ja sen muutosten mukaisesti hyvän kliinisen käytännön periaatteita noudattaen. Kaikki tutkimushenkilöt ovat antaneet allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, ja he voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa.