Niveaux comparatifs du médicament FK506 d'Advagraf une fois par jour chez les patients des Premières Nations et de race blanche ayant subi une greffe de foie

INTRODUCTION Les régimes immunosuppresseurs comprennent généralement un modulateur immunitaire (par ex. azathioprine, mycophénolatemofétil ou mycophénolate de sodium), un stéroïde et un inhibiteur de la calcineurine, soit la cyclosporine ou le FK506. FK506 (C44H69NO12; voir Figure 1) qui est isolé du bouillon de fermentation de Streptomyces tsukubaesis2,3 est une lactone macrolide à 23 chaînons.

Il est très efficace pour prévenir le rejet chez les receveurs du foie, des reins, du cœur, de la moelle osseuse, du pancréas, des poumons et de l'intestin grêle et pour le traitement de certaines maladies auto-immunes4. Des études antérieures ont documenté l'existence de différences ethniques entre les propriétés pharmacocinétiques du FK506 administré par voie orale5-7. Par exemple, Mancinelli et al ont rapporté que les patients greffés afro-américains (AA) nécessitent des doses de FK506 plus élevées (mg/kg) que les asiatiques (chinois ou japonais) et les caucasiens7. De plus, la biodisponibilité était significativement réduite (9,9 % contre 19 %) et les niveaux de Cmax étaient plus faibles chez les AA que chez les Caucasiens. Dans une étude similaire, des chercheurs du groupe DeKAF6 ont documenté les corrélats génétiques cliniques et receveurs des creux de FK506 normalisés en fonction de la dose au cours des 6 premiers mois après la greffe à l'aide d'une puce de polymorphisme mononucléotidique personnalisée avec 2 722 variantes dans un grand groupe ethniquement diversifié (144 AA et 551 population adulte non AA) ayant reçu une greffe de rein par le biais d'un consortium de sept centres. Dans leur étude, les AA avaient des creux médians (intervalle interquartile) systématiquement inférieurs à ceux des non-AA, 6,2 (4,4-8,4) ng/mL contre 8,3 (6,4-10,4) ng/mL (P<0,0001), malgré des doses quotidiennes supérieures de 60 %, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P<0,0001). De plus, la concentration minimale médiane de FK506 à la semaine 1 post-transplantation était particulièrement faible chez les AA (2,1 [1,2-3,5] ng/mL) par rapport aux non-AA (5,0 [3,1-8,2] ng/mL) (P<0,0001), malgré des doses initiales similaires6.

Les différences décrites ci-dessus peuvent résulter de différences raciales dans l'activité intestinale du CYP3A ou de la glycoprotéine P, puisqu'aucune différence ethnique n'a été observée dans la pharmacocinétique du FK506 lorsqu'il est administré par voie intraveineuse7. Le CYP3A5*1 est un génotype associé à de faibles concentrations de FK5066. Cependant, bien que son effet soit important, il n'explique pas complètement la variabilité des concentrations de FK506 et a une fréquence d'allèles mineurs relativement faible chez les blancs par rapport aux AA8,11. La non-adhésion au traitement immunosuppresseur est un autre facteur qui contribue à des niveaux de dépression variables et potentiellement à des résultats indésirables pour diverses populations de greffes12. Advagraf est une formulation de FK506 dont il a été démontré qu'elle réduit le risque de non-observance du fait qu'elle est administrée une fois plutôt que deux fois par jour5. On estime à 1,14 million le nombre d'Autochtones (principalement des Premières nations) vivant au Canada, dont plus de 80 % résident en Ontario, en Colombie-Britannique, en Alberta, au Manitoba et en Saskatchewan. En raison d'une forte prévalence de; l'hépatite virale, la stéatohépatite non alcoolique et la maladie hépatique chronique auto-immune, les peuples des Premières Nations représentent un pourcentage important et croissant de la population de greffes de foie au pays13. Les observations cliniques dans le cadre de l'hépatotoxicité de l'acétaminophène suggèrent qu'il existe des différences significatives dans le métabolisme des médicaments entre les populations des Premières Nations et de race blanche (communication personnelle : G.Y. Minuk). De plus, l'observance des médicaments a été un problème dans cette cohorte14. Ainsi, la présente étude a été conçue pour documenter et comparer la biodisponibilité relative d'une formulation de FK506 une fois par jour (Advagraf) et les profils d'allèles CYP3A chez les patients des Premières Nations et de race blanche avec des greffes de foie stables. OBJECTIF L'objectif principal de cette étude est de documenter et de comparer la pharmacocinétique orale du tacrolimus et les profils des allèles CYP3A chez les Premières Nations et les Caucasiens avec des greffes de foie stables. MÉTHODES

Les patients:

Les patients de l'étude proviendront de la Clinique post-transplantation hépatique du Centre des sciences de la santé de Winnipeg, au Manitoba. À l'heure actuelle, environ 175 patients sont suivis à la clinique du 6 décembre 2013, dont 10 à 15 % sont d'origine autochtone. L'origine ethnique des patients sera basée sur l'auto-identification.

Critère d'intégration:

• Sujets des Premières Nations ou de race blanche âgés de 18 à 70 ans.
• Un minimum de 12 mois à compter de la procédure de greffe.
• Aucun épisode de rejet aigu au cours des 3 derniers mois.
• Aucune preuve de récidive de la maladie du foie avant la greffe
• Dose stable de tacrolimus au cours des 3 derniers mois.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des problèmes d'absorption ou incapables de prendre des médicaments par voie orale.
• Patients sous stéroïdes
• Patients incapables ou refusant de fournir un consentement éclairé.

Variables pré-étude :

La fonction hépatique et rénale, les taux de lipides et de glucose et les déterminations de la pression artérielle seront tirées de la dernière visite à la clinique des patients. La fonction hépatique aura été déterminée par les résultats des enzymes hépatiques (ALT, AST, AP et GGT) et des valeurs sériques de bilirubine, d'albumine et d'INR.

La fonction rénale sera évaluée en utilisant les taux plasmatiques de créatinine et en utilisant le taux de filtration glomérulaire estimé (DFG) dérivé de l'équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) à six variables. Les patients seront définis comme ayant un dysfonctionnement rénal si le MDRD est inférieur à 60 ml/min mais non exclus de l'étude.

Étudier le design:

Il s'agira d'une étude ouverte monocentrique menée au Centre des sciences de la santé et à l'Université du Manitoba, à Winnipeg, sous la supervision des Drs. D. Peretz (hépatologue en transplantation) et V. Perez-Alvarez (pharmacologue du foie). Suite à un consentement éclairé écrit, les sujets des Premières Nations et de race blanche inscrits consécutivement (n = 8/groupe) fréquentant la clinique externe de transplantation hépatique du Centre des sciences de la santé recevront des capsules orales de FK506 (conversion mg/mg, c'est-à-dire 1 mg/j de la prise deux fois par jour formulation : Prograph = 1 mg/j de la formulation une fois par jour : Advagraf) en une dose quotidienne unique pendant sept jours jusqu'à l'obtention d'un état d'équilibre. Comme il a été démontré que les aliments interfèrent potentiellement avec l'absorption du tacrolimus, les patients seront NPO deux heures avant l'administration du médicament. Le matin du jour 8, les patients seront vus au Centre de recherche John Buhler pour commencer l'étude pharmacocinétique. Après l'établissement de l'accès veineux, un échantillon de sang de base sera obtenu. Les patients recevront ensuite Advagraf (entre 8h00 et 9h00) avec 200 mL d'eau (T=0). Un prélèvement sanguin supplémentaire sera obtenu aux temps 1,5, 2, 4, 6 et 24 heures. L'échantillon T = 24 heures comprendra 30 ml supplémentaires pour le test ultérieur de l'allèle CYP3A. Le petit-déjeuner sera prévu à 10h00 et un déjeuner standard servi à 13h00.

Les patients seront invités à revenir le lendemain matin pour le dernier échantillon de 24 heures, après quoi ils seront renvoyés avec des instructions pour reprendre Prograph à la dose précédente (jusqu'à ce que le financement pour la formulation une fois par jour soit en place). Les médicaments concomitants ne seront pas modifiés au cours de l'étude pharmacocinétique. L'étude sera approuvée et surveillée par le comité du comité d'éthique de la recherche de l'Université du Manitoba et réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki et à ses modifications en suivant les principes de bonnes pratiques cliniques. Tous les sujets de l'étude auront fourni un consentement éclairé signé et seront libres de se retirer de l'étude à tout moment.