Niveles comparativos del fármaco FK506 de Advagraf una vez al día en pacientes caucásicos y de las Primeras Naciones con trasplantes de hígado

INTRODUCCIÓN Los regímenes inmunosupresores suelen incluir un modulador inmunitario (p. azatioprina, micofenolato de mofetilo o micofenolato de sodio), un esteroide y un inhibidor de la calcineurina, ya sea ciclosporina o FK506. FK506 (C44H69NO12; véase la Figura 1), que se aísla del caldo de fermentación de Streptomyces tsukubaesis2,3, es una lactona macrólida de 23 miembros.

Es altamente eficaz en la prevención del rechazo en receptores de hígado, riñón, corazón, médula ósea, páncreas, pulmón e intestino delgado y para el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes4. Estudios previos han documentado que existen diferencias étnicas entre las propiedades farmacocinéticas de FK506 administrado por vía oral5-7. Por ejemplo, Mancinelli et al informaron que los pacientes trasplantados afroamericanos (AA) requieren dosis más altas de FK506 (mg/kg) que los asiáticos (chinos o japoneses) y los caucásicos7. Además, la biodisponibilidad se redujo significativamente (9,9 % frente al 19 %) y los niveles de Cmax fueron más bajos en AA en comparación con los caucásicos. En un estudio similar, los investigadores del grupo DeKAF6 documentaron los correlatos clínicos y genéticos del receptor de dosis mínimas normalizadas de FK506 en los primeros 6 meses posteriores al trasplante utilizando un chip personalizado de polimorfismo de un solo nucleótido con 2722 variantes en un grupo grande y étnicamente diverso (144 AA y 551 no AA) población adulta trasplantada de riñón a través de un consorcio de siete centros. En su estudio, los AA tenían valles medianos (rango intercuartil) consistentemente más bajos que los no AA, 6.2 (4.4-8.4) ng/ml frente a 8,3 (6,4-10,4) ng/mL (P<0.0001), a pesar de dosis diarias un 60 % más altas, 8 (5-10) mg frente a 5 (4-7) mg (P<0,0001). Además, la mediana de la concentración mínima de FK506 en la semana 1 después del trasplante fue particularmente baja en los AA (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) en comparación con los no AA (5,0 [3,1-8,2] ng/mL) (P<0.0001), a pesar de dosis iniciales similares6.

Las diferencias descritas anteriormente pueden deberse a diferencias raciales en la actividad intestinal de la CYP3A o de la glicoproteína P, ya que no se observaron diferencias étnicas en la farmacocinética de FK506 cuando se administró por vía intravenosa7. CYP3A5*1 es un genotipo asociado con concentraciones bajas de FK5066. Sin embargo, aunque su efecto es importante, explica de forma incompleta la variabilidad en las concentraciones de FK506 y tiene una frecuencia de alelos menores relativamente baja en los blancos en relación con los AA8,11. La falta de adherencia al tratamiento inmunosupresor es otro factor que contribuye a niveles mínimos variables y, potencialmente, a resultados adversos para varias poblaciones de trasplantes12. Advagraf es una formulación de FK506 que se ha demostrado que reduce el riesgo de incumplimiento en virtud de que se administra una vez en lugar de dos veces al día5. Se estima que hay 1,14 millones de pueblos aborígenes (en su mayoría Primeras Naciones) que viven en Canadá y más del 80% residen en Ontario, Columbia Británica, Alberta, Manitoba y Saskatchewan. Debido a una alta prevalencia de; hepatitis viral, esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad hepática crónica autoinmune, los pueblos originarios representan un porcentaje importante y creciente de la población trasplantada de hígado del país13. Las observaciones clínicas en el marco de la hepatotoxicidad por paracetamol sugieren que existen diferencias significativas en el metabolismo de los fármacos entre las poblaciones de las Primeras Naciones y las caucásicas (comunicación personal: G.Y. Minuk). Además, el cumplimiento de los medicamentos ha sido un problema en esta cohorte14. Por lo tanto, el presente estudio se diseñó para documentar y comparar la biodisponibilidad relativa de una formulación de FK506 una vez al día (Advagraf) y los perfiles de alelos CYP3A en pacientes de las Primeras Naciones y caucásicos con trasplantes de hígado estables. OBJETIVO El objetivo principal de este estudio es documentar y comparar la farmacocinética oral de Tacrolimus y los perfiles de alelos CYP3A en las Primeras Naciones y los caucásicos con trasplantes de hígado estables. MÉTODOS

Pacientes:

Los pacientes del estudio se derivarán de la Clínica Post-Trasplante de Hígado en el Centro de Ciencias de la Salud en Winnipeg, Manitoba. En la actualidad, aproximadamente 175 pacientes están siendo seguidos en la clínica del 6 al 18 de diciembre de 2013 y entre un 10 y un 15 % pertenecen a la etnia de las Primeras Naciones. El origen étnico del paciente se basará en la autoidentificación.

Criterios de inclusión:

• Sujetos de las Primeras Naciones o caucásicos entre las edades de 18 y 70 años.
• Un mínimo de 12 meses desde el procedimiento de trasplante.
• Sin episodio de rechazo agudo en los últimos 3 meses.
• No hay evidencia de recurrencia de la enfermedad hepática previa al trasplante
• Dosis estable de Tacrolimus durante los 3 meses previos.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con problemas de absorción o incapaces de tomar medicamentos por vía oral.
• Pacientes que toman esteroides
• Pacientes que no pueden o no quieren dar su consentimiento informado.

Variables previas al estudio:

Las determinaciones de la función hepática y renal, los niveles de lípidos y glucosa y la presión arterial se derivarán de la última visita a la clínica de los pacientes. La función hepática habrá sido determinada por los resultados de las enzimas hepáticas (ALT, AST, AP y GGT) y los valores séricos de bilirrubina, albúmina e INR.

La función renal se evaluará utilizando los niveles plasmáticos de creatinina y utilizando la tasa de filtración glomerular estimada (TFG) derivada de la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) con seis variables. Se considerará que los pacientes tienen disfunción renal si la MDRD es inferior a 60 ml/min, pero no se excluyen del estudio.

Diseño del estudio:

Este será un estudio abierto de un solo centro realizado en el Centro de Ciencias de la Salud y la Universidad de Manitoba, Winnipeg, bajo la supervisión de los Dres. D. Peretz (Hepatólogo de trasplantes) y V. Perez-Alvarez (Farmacólogo hepático). Tras el consentimiento informado por escrito, los sujetos caucásicos y de las Primeras Naciones inscritos consecutivamente (n = 8/grupo) que asisten a la Clínica ambulatoria de trasplante de hígado en el Centro de Ciencias de la Salud recibirán cápsulas orales de FK506 (conversión de mg/mg, es decir, 1 mg/d de la dosis dos veces al día). formulación: Prograph = 1 mg/d de la formulación una vez al día: Advagraf) como una dosis diaria única durante siete días hasta que se alcance un estado de equilibrio. Como se ha demostrado que los alimentos interfieren potencialmente con la absorción de tacrolimus, los pacientes estarán NPO dos horas antes de la administración del medicamento. En la mañana del día 8, los pacientes serán atendidos en el Centro de Investigación John Buhler para comenzar el estudio farmacocinético. Después de establecer el acceso venoso, se obtendrá una muestra de sangre de referencia. Luego, los pacientes recibirán Advagraf (entre las 8:00 y las 9:00 a. m.) con 200 ml de agua (T=0). Se obtendrán más muestras de sangre a las 1,5, 2, 4, 6 y 24 horas. La muestra de T=24 horas incluirá 30 ml adicionales para las pruebas posteriores de alelos CYP3A. El desayuno se programará a las 10:00 a. m. y el almuerzo estándar se servirá a la 1:00 p. m.

Se les pedirá a los pacientes que regresen a la mañana siguiente para la muestra final de 24 horas, después de lo cual serán dados de alta con instrucciones para reanudar Prograph en la dosis anterior (hasta que se disponga de fondos para la formulación una vez al día). Los medicamentos concomitantes no se verán alterados durante el estudio farmacocinético. El estudio será aprobado y supervisado por el comité del Consejo de Ética en Investigación de la Universidad de Manitoba y se llevará a cabo de acuerdo con la declaración de Helsinki y sus enmiendas siguiendo los principios de la buena práctica clínica. Todos los sujetos del estudio habrán proporcionado un consentimiento informado firmado y serán libres de retirarse del estudio en cualquier momento.