Сравнительные уровни препарата FK506 при приеме адваграфа один раз в день у пациентов из числа коренных народов и представителей европеоидной расы с трансплантацией печени

ВВЕДЕНИЕ Иммуносупрессивные режимы обычно включают иммуномодуляторы (например, азатиоприн, микофенолатмофетил или микофенолат натрия), стероид и ингибитор кальциневрина, либо циклоспорин, либо FK506. FK506 (C44H69NO12; см. рис. 1), выделенный из ферментационного бульона Streptomyces tsukubaesis2,3, представляет собой 23-членный макролидный лактон.

Он очень эффективен для предотвращения отторжения у реципиентов печени, почек, сердца, костного мозга, поджелудочной железы, легких и тонкой кишки, а также для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний4. Предыдущие исследования документально подтвердили существование этнических различий между фармакокинетикой FK506 при пероральном введении5-7. Например, Mancinelli et al. сообщили, что афроамериканцам (АА) после трансплантации требуются более высокие дозы FK506 (мг/кг), чем азиатам (китайцам или японцам) и европеоидам7. Более того, биодоступность была значительно снижена (9,9% против 19%), а уровни Cmax были ниже у АК по сравнению с европеоидами. В аналогичном исследовании исследователи из группы DeKAF6 задокументировали клинические и реципиентные генетические корреляты нормированных по дозе впадин FK506 в первые 6 месяцев после трансплантации с использованием индивидуального чипа однонуклеотидного полиморфизма с 2722 вариантами в большом, этнически разнообразном (144 AA и 551 не-АА) взрослой популяции, перенесшей трансплантацию почки, через консорциум из семи центров. В их исследовании у АА были постоянно более низкие медианы (межквартильный размах), чем у не-АА, 6,2 (4,4-8,4). нг/мл против 8,3 (6,4-10,4) нг/мл (р<0,0001), несмотря на 60% более высокие суточные дозы, 8 (5-10) мг против 5 (4-7) мг (P<0,0001). Кроме того, средняя минимальная концентрация FK506 на 1-й неделе после трансплантации была особенно низкой у АА (2,1 [1,2-3,5] нг/мл) по сравнению с не-АК (5,0 [3,1-8,2] нг/мл) (P<0,0001), несмотря на аналогичные начальные дозы6.

Описанные выше различия могут быть результатом расовых различий в кишечной активности CYP3A или P-гликопротеина, поскольку этнических различий в фармакокинетике FK506 при внутривенном введении не наблюдалось7. CYP3A5*1 представляет собой генотип, связанный с низкими концентрациями FK5066. Однако, хотя его эффект важен, он не полностью объясняет изменчивость концентраций FK506 и имеет относительно низкую частоту минорного аллеля у белых по сравнению с AAs8,11. Несоблюдение режима иммуносупрессивной терапии является еще одним фактором, который способствует различным минимальным уровням и, возможно, неблагоприятным исходам для различных популяций трансплантатов12. Адваграф представляет собой препарат FK506, который, как было показано, снижает риск несоблюдения режима лечения благодаря тому, что его вводят один, а не два раза в день5. По оценкам, в Канаде проживает 1,14 миллиона аборигенов (в основном коренных народов), из которых более 80% проживают в Онтарио, Британской Колумбии, Альберте, Манитобе и Саскачеване. Из-за высокой распространенности; вирусным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом и аутоиммунным хроническим заболеванием печени коренные народы составляют значительную и растущую долю населения страны, перенесшего трансплантацию печени13. Клинические наблюдения в связи с гепатотоксичностью ацетаминофена свидетельствуют о значительных различиях в метаболизме лекарств между коренными народами и европеоидами (личное сообщение: Минук Г.Я.). Кроме того, соблюдение режима приема лекарств было проблемой в этой когорте14. Таким образом, настоящее исследование было разработано для документирования и сравнения относительной биодоступности препарата FK506, принимаемого один раз в день (Адваграф), и профилей аллеля CYP3A у пациентов из числа представителей коренных народов и представителей европеоидной расы со стабильными трансплантатами печени. ЦЕЛЬ Основной целью данного исследования является документирование и сравнение пероральной фармакокинетики такролимуса и профилей аллелей CYP3A у коренных народов и представителей европеоидной расы со стабильными трансплантатами печени. МЕТОДЫ

Пациенты:

Пациенты исследования будут получены из клиники после трансплантации печени в Центре медицинских наук в Виннипеге, Манитоба. В настоящее время в клинике 6 18 декабря 2013 г. наблюдается около 175 пациентов, 10-15% из которых являются представителями коренных народов. Этническая принадлежность пациента будет основываться на самоидентификации.

Критерии включения:

• Исконные нации или кавказские подданные в возрасте от 18 до 70 лет.
• Минимум 12 месяцев после процедуры трансплантации.
• Отсутствие эпизодов острого отторжения в течение предшествующих 3 мес.
• Отсутствие признаков рецидива заболевания печени до трансплантации
• Стабильная доза такролимуса в течение предыдущих 3 мес.

Критерий исключения:

• Пациенты с проблемами всасывания или неспособные принимать пероральные препараты.
• Пациенты, принимающие стероиды
• Пациенты, которые не могут или не хотят дать информированное согласие.

Переменные до исследования:

Функция печени и почек, уровни липидов и глюкозы и определение артериального давления будут получены на основании последнего визита пациента в клинику. Функция печени будет определяться результатами ферментов печени (АЛТ, АСТ, АР и ГГТ) и значениями билирубина, альбумина и МНО в сыворотке.

Почечная функция будет оцениваться с использованием уровней креатинина в плазме и с использованием расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), полученной из уравнения модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD) с шестью переменными. Пациенты будут считаться имеющими почечную дисфункцию, если MDRD ниже 60 мл/мин, но не будут исключены из исследования.

Дизайн исследования:

Это будет одноцентровое открытое исследование, проводимое в Центре наук о здоровье и Университете Манитобы, Виннипег, под руководством доктора. Д. Перец (гепатолог-трансплантолог) и В. Перес-Альварес (фармаколог печени). После письменного информированного согласия последовательно зарегистрированные субъекты из числа представителей коренных народов и представителей европеоидной расы (n = 8 в группе), посещающие амбулаторную клинику трансплантации печени в Центре медицинских наук, будут получать пероральные капсулы FK506 (преобразование мг/мг, т.е. 1 мг/сут два раза в день). Форма выпуска: Prograph = 1 мг/сут лекарственной формы для приема один раз в сутки: Advagraf) в виде разовой суточной дозы в течение семи дней до достижения равновесного состояния. Поскольку было показано, что пища потенциально может мешать абсорбции такролимуса, пациенты должны принимать NPO за два часа до введения лекарства. Утром 8-го дня пациенты будут осмотрены в Исследовательском центре Джона Бюлера, чтобы начать фармакокинетическое исследование. После установления венозного доступа будет получен исходный образец крови. Затем пациенты будут получать Advagraf (между 8:00 и 9:00) с 200 мл воды (T = 0). Дальнейший забор крови будет производиться через 1,5, 2, 4, 6 и 24 часа. Образец T = 24 часа будет включать дополнительные 30 мл для последующего тестирования аллеля CYP3A. Завтрак будет назначен на 10:00, а стандартный обед подается в 13:00.

Пациентов попросят вернуться на следующее утро для последней 24-часовой пробы, после чего они будут выписаны с инструкциями возобновить прием Прографа в предыдущей дозировке (до тех пор, пока не будет выделено финансирование для препарата для приема один раз в сутки). Сопутствующие препараты не будут изменены во время фармакокинетического исследования. Исследование будет одобрено и контролироваться комитетом Совета по этике исследований Университета Манитобы и будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и ее поправками в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Все субъекты исследования дадут подписанное информированное согласие и смогут выйти из исследования в любое время.