Porównawcze stężenia leku FK506 podawanego raz na dobę Advagraf u pacjentów rdzennej ludności i rasy kaukaskiej po przeszczepach wątroby

WPROWADZENIE Schematy leczenia immunosupresyjnego zazwyczaj obejmują modulator układu immunologicznego (np. azatiopryna, mykofenolanmofetil lub mykofenolan sodu), steroid i inhibitor kalcyneuryny, cyklosporyna lub FK506. FK506 (C44H69NO12; patrz Figura 1), który jest izolowany z bulionu fermentacyjnego Streptomyces tsukubaesis2,3 jest 23-członowym laktonem makrolidowym.

Wykazuje wysoką skuteczność w zapobieganiu odrzuceniu biorców w wątrobie, nerkach, sercu, szpiku kostnym, trzustce, płucach i jelicie cienkim oraz w terapii niektórych chorób autoimmunologicznych4. Wcześniejsze badania wykazały, że istnieją różnice etniczne między właściwościami farmakokinetycznymi FK506 podawanego doustnie5-7. Na przykład Mancinelli i wsp. donieśli, że afroamerykańscy (AA) pacjenci po przeszczepie wymagają wyższych dawek FK506 (mg/kg) niż Azjaci (Chińczycy lub Japończycy) i rasy kaukaskiej7. Ponadto biodostępność była znacznie zmniejszona (9,9% w porównaniu z 19%), a poziomy Cmax były niższe u AA w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. W podobnym badaniu naukowcy z grupy DeKAF6 udokumentowali kliniczne i genetyczne korelaty biorców znormalizowanych dawek FK506 w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie, używając dostosowanego chipa polimorfizmu pojedynczego nukleotydu z 2722 wariantami w dużym, zróżnicowanym etnicznie (144 AA i 551 nie-AA) populacji osób dorosłych po przeszczepie nerki za pośrednictwem konsorcjum składającego się z siedmiu ośrodków. W swoim badaniu AA miały konsekwentnie niższe mediany (przedział międzykwartylowy) niż nie-AA, 6,2 (4,4-8,4) ng/ml vs 8,3 (6,4-10,4) ng/ml (P<0,0001), pomimo o 60% wyższych dawek dobowych, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P <0,0001). Ponadto mediana minimalnego stężenia FK506 w 1. tygodniu po przeszczepie była szczególnie niska w AA (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) w porównaniu z nie-AA (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), pomimo podobnych dawek początkowych6.

Opisane powyżej różnice mogą wynikać z rasowych różnic w aktywności CYP3A lub glikoproteiny jelitowej, ponieważ nie zaobserwowano różnic etnicznych w farmakokinetyce FK506 podawanego dożylnie7. CYP3A5*1 jest genotypem związanym z niskimi stężeniami FK5066. Jednakże, chociaż jego wpływ jest ważny, nie w pełni wyjaśnia zmienność stężeń FK506 i ma stosunkowo niską częstość mniejszych alleli u białych w porównaniu z AA8,11. Niestosowanie się do leczenia immunosupresyjnego jest kolejnym czynnikiem, który przyczynia się do różnych poziomów minimalnych i potencjalnie niekorzystnych wyników dla różnych populacji przeszczepów12. Advagraf jest preparatem FK506, który, jak wykazano, zmniejsza ryzyko nieprzestrzegania zaleceń, ponieważ jest podawany raz, a nie dwa razy dziennie5. Szacuje się, że w Kanadzie mieszka około 1,14 miliona Aborygenów (głównie Pierwszych Narodów), z czego ponad 80% mieszka w Ontario, Kolumbii Brytyjskiej, Albercie, Manitobie i Saskatchewan. Ze względu na dużą częstość występowania; wirusowe zapalenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i autoimmunologiczna przewlekła choroba wątroby, ludność Pierwszych Narodów stanowi ważny i rosnący odsetek populacji kraju po przeszczepie wątroby13. Obserwacje kliniczne dotyczące hepatotoksyczności acetaminofenu sugerują, że istnieją znaczne różnice w metabolizmie leków między ludami rdzennymi a populacjami kaukaskimi (komunikacja osobista: G.Y. Minuk). Ponadto w tej kohorcie problem stanowi przestrzeganie zaleceń lekarskich14. Zatem niniejsze badanie zostało zaprojektowane w celu udokumentowania i porównania względnej biodostępności preparatu FK506 podawanego raz dziennie (Advagraf) i profili alleli CYP3A u pacjentów z pierwszego narodu i rasy kaukaskiej ze stabilnymi przeszczepami wątroby. CEL Głównym celem tego badania jest udokumentowanie i porównanie farmakokinetyki doustnej takrolimusu i profili alleli CYP3A u ludów rdzennych i rasy kaukaskiej ze stabilnymi przeszczepami wątroby. METODY

Pacjenci:

Badani pacjenci będą pochodzić z kliniki po przeszczepie wątroby w Centrum Nauk o Zdrowiu w Winnipeg, Manitoba. Obecnie około 175 pacjentów jest obserwowanych w klinice 6 grudnia 18, 2013, z czego 10-15% należy do grupy etnicznej Pierwszych Narodów. Pochodzenie etniczne pacjenta będzie oparte na samoidentyfikacji.

Kryteria przyjęcia:

• Osoby należące do Pierwszych Narodów lub rasy kaukaskiej w wieku od 18 do 70 lat.
• Minimum 12 miesięcy od zabiegu przeszczepu.
• Brak epizodu ostrego odrzucenia w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Brak dowodów na nawrót choroby wątroby przed przeszczepem
• Stabilne dawkowanie takrolimusu w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z problemami z wchłanianiem lub niezdolni do przyjmowania leków doustnych.
• Pacjenci, którzy są na sterydach
• Pacjenci nie mogą lub nie chcą wyrazić świadomej zgody.

Zmienne przed badaniem:

Czynność wątroby i nerek, poziomy lipidów i glukozy oraz pomiary ciśnienia tętniczego krwi zostaną przeprowadzone na podstawie ostatniej wizyty pacjenta w klinice. Czynność wątroby zostanie określona na podstawie wyników enzymów wątrobowych (ALT, AST, AP i GGT) oraz wartości bilirubiny, albumin i INR w surowicy.

Czynność nerek zostanie oceniona na podstawie poziomów kreatyniny w osoczu i oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) uzyskanego z równania modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) z sześcioma zmiennymi. Pacjenci będą definiowani jako cierpiący na zaburzenia czynności nerek, jeśli MDRD wynosi poniżej 60 ml/min, ale nie zostaną wykluczeni z badania.

Projekt badania:

Będzie to jednoośrodkowe, otwarte badanie przeprowadzone w Centrum Nauk o Zdrowiu i Uniwersytecie Manitoba w Winnipeg pod nadzorem dr. D. Peretz (hepatolog transplantolog) i V. Perez-Alvarez (farmakolog wątroby). Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, kolejno zapisani pacjenci z ludności rdzennej i rasy kaukaskiej (n=8/grupę) uczęszczający do Poradni Transplantacji Wątroby w Centrum Nauk o Zdrowiu otrzymają doustne kapsułki FK506 (konwersja mg/mg, tj. preparat: Prograph = 1 mg/d preparatu: Advagraf raz na dobę) w pojedynczej dawce dobowej przez siedem dni, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Ponieważ wykazano, że pokarm może potencjalnie wpływać na wchłanianie takrolimusu, pacjenci będą NPO na dwie godziny przed podaniem leku. Rano dnia 8 pacjenci zostaną przyjęci do Centrum Badawczego im. Johna Buhlera w celu rozpoczęcia badania farmakokinetycznego. Po uzyskaniu dostępu żylnego zostanie pobrana wyjściowa próbka krwi. Następnie pacjenci otrzymają Advagraf (między 8:00 a 9:00) z 200 ml wody (T=0). Dalsze pobieranie krwi będzie pobierane po 1,5, 2, 4, 6 i 24 godzinach. T=24-godzinna próbka będzie zawierała dodatkowe 30 ml do późniejszego badania alleli CYP3A. Śniadanie zaplanowano na godzinę 10:00, a standardowy lunch na godzinę 13:00.

Pacjenci zostaną poproszeni o powrót następnego ranka w celu pobrania ostatniej 24-godzinnej próbki, po czym zostaną wypisani z instrukcją wznowienia leczenia preparatem Prograph w poprzedniej dawce (do czasu uzyskania środków na preparat raz dziennie). Jednoczesne leki nie zostaną zmienione podczas badania farmakokinetycznego. Badanie zostanie zatwierdzone i monitorowane przez Radę ds. Etyki Badań na Uniwersytecie w Manitobie i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i jej poprawkami zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej. Wszyscy uczestnicy badania przedstawią podpisaną świadomą zgodę i będą mogli wycofać się z badania w dowolnym momencie.