Sammenlignende FK506-lægemiddelniveauer af Advagraf én gang dagligt i First Nations og kaukasiske patienter med levertransplantationer

INTRODUKTION Immunsuppressive regimer omfatter typisk en immunmodulator (f.eks. azathioprin, mycophenolatemofetil eller mycophenolatnatrium), et steroid og en calcineurinhæmmer, enten Cyclosporin eller FK506. FK506 (C44H69NO12; se figur 1), som er isoleret fra fermenteringsbouillonen af ​​Streptomyces tsukubaesis2,3, er en 23-leddet makrolidlakton.

Det er yderst effektivt til at forhindre afstødning hos modtagere af lever, nyrer, hjerte, knoglemarv, bugspytkirtel, lunger og tyndtarm og til behandling af visse autoimmune sygdomme4. Tidligere undersøgelser har dokumenteret, at der eksisterer etniske forskelle mellem de farmakokinetiske egenskaber af FK506 givet oralt5-7. For eksempel rapporterede Mancinelli et al, at afroamerikanske (AA) transplantationspatienter kræver højere FK506-doser (mg/kg) end asiater (kinesere eller japanske) og kaukasiere7. Desuden var biotilgængeligheden signifikant reduceret (9,9 % versus 19 %), og Cmax-niveauerne var lavere i AA sammenlignet med kaukasiere. I en lignende undersøgelse dokumenterede forskere i DeKAF-gruppen6 kliniske og recipientgenetiske korrelater af dosisnormaliserede FK506-troughs i de første 6 måneder efter transplantation ved hjælp af en tilpasset enkelt-nukleotid polymorfi-chip med 2.722 varianter i en stor, etnisk forskelligartet (144 AA og 551) ikke-AA) voksen nyretransplantationspopulation gennem et syv-center konsortium. I deres undersøgelse havde AA'er konsekvent lavere median (interkvartilt område) lavpunkter end ikke-AA'er, 6,2 (4,4-8,4) ng/ml vs 8,3 (6,4-10,4) ng/ml (P<0,0001), trods 60 % højere daglige doser, 8 (5-10) mg vs. 5 (4-7) mg (P<0,0001). Derudover var den gennemsnitlige FK506-dalkoncentration ved uge 1 efter transplantation særligt lav i AA'er (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) sammenlignet med ikke-AA'er (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), trods lignende startdoser6.

De ovenfor beskrevne forskelle kan skyldes raceforskelle i intestinal CYP3A- eller Pglycoproteinaktivitet, da der ikke blev observeret etniske forskelle i farmakokinetikken af ​​FK506, når det administreres intravenøst7. CYP3A5*1 er en genotype forbundet med lave FK506-koncentrationer6. Men selvom dens virkning er vigtig, forklarer den ufuldstændigt variabiliteten i FK506-koncentrationer og har en relativt lav mindre allelfrekvens hos hvide i forhold til AAs8,11. Manglende overholdelse af immunsuppressiv behandling er en anden faktor, der bidrager til variable bundniveauer og potentielt negative resultater for forskellige transplantationspopulationer12. Advagraf er en FK506-formulering, der har vist sig at sænke risikoen for manglende adhærens i kraft af, at den administreres én gang i stedet for to gange dagligt5. Der er anslået 1,14 millioner aboriginere (hovedsagelig First Nations) der bor i Canada med over 80% bosat i Ontario, British Columbia, Alberta, Manitoba og Saskatchewan. På grund af en høj forekomst af; viral hepatitis, ikke-alkoholisk steatohepatitis og autoimmun kronisk leversygdom repræsenterer First Nations-folk en vigtig og stigende procentdel af landets levertransplanterede befolkning13. Kliniske observationer i forhold til acetaminophen hepatotoksicitet tyder på, at der eksisterer betydelige forskelle i stofskifte mellem de første nationer og kaukasiske befolkninger (personlig kommunikation: G.Y. Minuk). Derudover har overholdelse af medicin været et problem i denne kohorte14. Den nuværende undersøgelse blev således designet til at dokumentere og sammenligne den relative biotilgængelighed af en én gang daglig FK506-formulering (Advagraf) og CYP3A-allelprofiler i First Nations og kaukasiske patienter med stabile levertransplantationer. MÅL Det primære formål med denne undersøgelse er at dokumentere og sammenligne den orale farmakokinetik af Tacrolimus og CYP3A allelprofiler i First Nations og kaukasiere med stabile levertransplantationer. METODER

Patienter:

Undersøgelsespatienter vil blive afledt fra Post-levertransplantationsklinikken ved Health Sciences Center i Winnipeg, Manitoba. På nuværende tidspunkt følges cirka 175 patienter i klinikken den 6. december 18, 2013, hvor 10-15 % er af First Nations etnicitet. Patientetnicitet vil være baseret på selvidentifikation.

Inklusionskriterier:

• First Nations eller kaukasiske emner mellem 18 og 70 år.
• Minimum 12 måneder fra transplantationsproceduren.
• Ingen akut afstødningsepisode inden for de foregående 3 måneder.
• Ingen tegn på tilbagefald af leversygdom før transplantation
• Stabil tacrolimus-dosis i de foregående 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med absorptionsproblemer eller ude af stand til at tage oral medicin.
• Patienter, der er på steroider
• Patienter, der ikke kan eller ønsker at give informeret samtykke.

Forstudievariabler:

Lever- og nyrefunktion, lipid- og glukoseniveauer og arterielle blodtryksbestemmelser vil blive udledt fra patienternes sidste klinikbesøg. Leverfunktionen vil være blevet bestemt af resultaterne af leverenzymer (ALT, AST, AP og GGT) og serumbilirubin, albumin og INR-værdier.

Nyrefunktionen vil blive evalueret ved hjælp af kreatininplasmaniveauer og ved at bruge den estimerede glomerulære filtrationshastighed (GFR) afledt af MDRD-ligningen med seks variabler. Patienter vil blive defineret som havende nyreinsufficiens, hvis MDRD er under 60 ml/min, men ikke udelukket fra undersøgelsen.

Studere design:

Dette vil være en enkelt-center, åben-label undersøgelse udført på Health Sciences Center og University of Manitoba, Winnipeg, under tilsyn af Dr. D. Peretz (transplantationshepatolog) og V. Perez-Alvarez (leverfarmakolog). Efter skriftligt informeret samtykke vil konsekutivt tilmeldte First Nations og kaukasiske forsøgspersoner (n=8/gruppe), der går på levertransplantationsambulatoriet på Health Sciences Center, modtage orale FK506 kapsler (mg/mg konvertering, dvs. 1 mg/d af to gange dagligt formulering: Prograf = 1 mg/d af formuleringen én gang dagligt: ​​Advagraf) som en enkelt daglig dosis i syv dage, indtil en steady state er opnået. Da mad har vist sig at potentielt interferere med absorptionen af ​​tacrolimus, vil patienter være NPO to timer før administration af medicinen. Om morgenen dag 8 vil patienter blive set på John Buhler Research Center for at begynde det farmakokinetiske studie. Efter etablering af venøs adgang vil der blive udtaget en baseline blodprøve. Patienterne vil derefter modtage Advagraf (mellem 8:00 og 9:00) med 200 ml vand (T=0). Yderligere blodprøver vil blive taget på tidspunkterne 1,5, 2, 4, 6 og 24 timer. T=24-timers prøven vil inkludere yderligere 30 ml til efterfølgende CYP3A-alleltestning. Morgenmad vil være planlagt kl. 10.00 og en standard frokost serveret kl. 13.00.

Patienterne vil blive bedt om at vende tilbage den følgende morgen til den sidste 24-timers prøve, hvorefter de vil blive udskrevet med instruktioner om at genoptage Prograph med den tidligere dosis (indtil finansieringen af ​​formuleringen én gang dagligt er på plads). Samtidig medicin vil ikke blive ændret under den farmakokinetiske undersøgelse. Undersøgelsen vil blive godkendt og overvåget af Research Ethics Board-udvalget ved University of Manitoba og udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og dens ændringer i overensstemmelse med principperne for god klinisk praksis. Alle forsøgspersoner vil have givet underskrevet informeret samtykke og vil være fri til at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid.