Vergelijkende FK506-geneesmiddelniveaus van Advagraf eenmaal daags bij First Nations en blanke patiënten met levertransplantaties

INLEIDING Immunosuppressieve regimes omvatten doorgaans een immuunmodulator (bijv. azathioprine, mycofenolaatmofetil of mycofenolaatnatrium), een steroïde en een calcineurineremmer, ciclosporine of FK506. FK506 (C44H69NO12; zie figuur 1) dat is geïsoleerd uit de fermentatiebouillon van Streptomyces tsukubaesis2,3 is een macrolidelacton met 23 leden.

Het is zeer effectief bij het voorkomen van afstoting bij lever-, nier-, hart-, beenmerg-, alvleesklier-, long- en dunne darmontvangers en voor de behandeling van bepaalde auto-immuunziekten4. Eerdere studies hebben gedocumenteerd dat er etnische verschillen bestaan ​​tussen de farmacokinetische eigenschappen van FK506 dat oraal wordt toegediend5-7. Mancinelli et al rapporteerden bijvoorbeeld dat Afrikaans-Amerikaanse (AA) transplantatiepatiënten hogere FK506-doseringen (mg/kg) nodig hebben dan Aziaten (Chinezen of Japanners) en Kaukasiërs7. Bovendien was de biologische beschikbaarheid significant verminderd (9,9% versus 19%) en waren de Cmax-waarden lager bij AA in vergelijking met blanken. In een vergelijkbaar onderzoek documenteerden onderzoekers in de DeKAF-groep6 klinische en ontvangergenetische correlaten van dosis-genormaliseerde FK506-dalen in de eerste 6 maanden na transplantatie met behulp van een op maat gemaakte single-nucleotide polymorfismechip met 2.722 varianten in een grote, etnisch diverse (144 AA en 551 niet-AA) volwassen niertransplantatiepopulatie via een consortium van zeven centra. In hun studie hadden AA's consequent lagere mediane (interkwartielbereik) dalen dan niet-AA's, 6,2 (4,4-8,4) ng/ml versus 8,3 (6,4-10,4) ng/ml (P<0,0001), ondanks 60% hogere dagelijkse doses, 8 (5-10) mg versus 5 (4-7) mg (P<0,0001). Bovendien was de mediane FK506-dalconcentratie in week 1 na transplantatie bijzonder laag in AA's (2,1 [1,2-3,5] ng/mL) vergeleken met niet-AA's (5,0 [3,1-8,2] ng/ml) (P<0,0001), ondanks vergelijkbare aanvangsdoses6.

De hierboven beschreven verschillen kunnen het gevolg zijn van raciale verschillen in intestinale CYP3A- of P-glycoproteïne-activiteit, aangezien er geen etnische verschillen werden waargenomen in de farmacokinetiek van FK506 bij intraveneuze toediening7.CYP3A5*1 is een genotype geassocieerd met lage FK506-concentraties6. Hoewel het effect belangrijk is, verklaart het echter onvolledig de variabiliteit in FK506-concentraties en heeft het een relatief lage kleine allelfrequentie in blanken in vergelijking met AAs8,11. Ontrouw aan immunosuppressieve behandeling is een andere factor die bijdraagt ​​aan variabele dalspiegels en mogelijk nadelige uitkomsten voor verschillende transplantatiepopulaties12. Advagraf is een FK506-formulering waarvan is aangetoond dat deze het risico op niet-adherentie verkleint doordat het eenmaal wordt toegediend in plaats van tweemaal per dag5. Er wonen naar schatting 1,14 miljoen Aboriginals (grotendeels First Nations) in Canada, waarvan meer dan 80% in Ontario, British Columbia, Alberta, Manitoba en Saskatchewan. Vanwege een hoge prevalentie van; virale hepatitis, niet-alcoholische steatohepatitis en auto-immuun chronische leverziekte, vertegenwoordigen First Nations-volkeren een belangrijk en toenemend percentage van de levertransplantatiepopulatie in het land13. Klinische observaties in de setting van paracetamol hepatotoxiciteit suggereren dat er significante verschillen bestaan ​​in het metabolisme van geneesmiddelen tussen de First Nations en de blanke bevolking (persoonlijke communicatie: G.Y. Minuk). Daarnaast is therapietrouw een probleem geweest in dit cohort14. De huidige studie was dus opgezet om de relatieve biologische beschikbaarheid van een eenmaal daagse FK506-formulering (Advagraf) en CYP3A-allelprofielen bij First Nations en blanke patiënten met stabiele levertransplantaties te documenteren en te vergelijken. DOEL Het hoofddoel van deze studie is het documenteren en vergelijken van de orale farmacokinetiek van tacrolimus en CYP3A-allelprofielen bij First Nations en blanken met stabiele levertransplantaties. METHODEN

Patiënten:

Studiepatiënten zullen afkomstig zijn van de Post-Lever Transplant Clinic in het Health Sciences Center in Winnipeg, Manitoba. Op dit moment worden ongeveer 175 patiënten gevolgd in de kliniek van 6 december 2013, waarvan 10-15% van First Nations-etniciteit is. De etniciteit van de patiënt zal gebaseerd zijn op zelfidentificatie.

Inclusiecriteria:

• First Nations of blanke onderdanen tussen de 18 en 70 jaar.
• Minimaal 12 maanden na de transplantatieprocedure.
• Geen acute afstotingsepisode in de afgelopen 3 maanden.
• Geen bewijs van pre-transplantatie leverziekte herhaling
• Stabiele dosis Tacrolimus gedurende de afgelopen 3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met absorptieproblemen of die geen orale medicatie kunnen innemen.
• Patiënten die steroïden gebruiken
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen of willen geven.

Pre-studievariabelen:

Lever- en nierfunctie, lipide- en glucosespiegels en arteriële bloeddrukbepalingen zullen worden afgeleid van het laatste bezoek aan de kliniek van de patiënt. De leverfunctie zal zijn bepaald door de resultaten van leverenzymen (ALT, AST, AP en GGT) en serumbilirubine-, albumine- en INR-waarden.

De nierfunctie zal worden geëvalueerd met behulp van creatinineplasmaspiegels en met behulp van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) afgeleid van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking met zes variabelen. Patiënten worden gedefinieerd als patiënten met een nierfunctiestoornis als de MDRD lager is dan 60 ml/min, maar niet worden uitgesloten van het onderzoek.

Studieontwerp:

Dit zal een single-center, open-label studie zijn die wordt uitgevoerd in het Health Sciences Center en de Universiteit van Manitoba, Winnipeg, onder supervisie van Drs. D. Peretz (transplantatiehepatoloog) en V. Perez-Alvarez (leverfarmacoloog). Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen achtereenvolgens ingeschreven First Nations en blanke proefpersonen (n=8/groep) die de polikliniek voor levertransplantatie in het Health Sciences Center bezoeken, orale FK506-capsules krijgen (mg/mg-omzetting, d.w.z. 1 mg/d van de tweemaal daagse formulering: Prograph = 1 mg/d van de eenmaal daagse formulering: Advagraf) als een enkele dagelijkse dosis gedurende zeven dagen totdat een steady state is bereikt. Omdat is aangetoond dat voedsel de absorptie van tacrolimus kan verstoren, zullen patiënten twee uur vóór toediening van de medicatie NPO krijgen. Op de ochtend van dag 8 zullen patiënten worden gezien in het John Buhler Research Center om de farmacokinetische studie te starten. Nadat de veneuze toegang tot stand is gebracht, wordt een basisbloedmonster afgenomen. Patiënten krijgen dan Advagraf (tussen 8.00 en 9.00 uur) met 200 ml water (T=0). Verdere bloedafname vindt plaats op tijdstippen 1,5, 2, 4, 6 en 24 uur. Het monster van T=24 uur bevat nog eens 30 ml voor daaropvolgende CYP3A-alleltesten. Het ontbijt is gepland om 10:00 uur en een standaardlunch wordt geserveerd om 13:00 uur.

Patiënten zullen worden gevraagd om de volgende ochtend terug te komen voor het laatste 24-uursmonster, waarna ze zullen worden ontslagen met instructies om Prograph te hervatten met de vorige dosering (totdat de financiering voor de eenmaal daagse formulering aanwezig is). Gelijktijdige geneesmiddelen zullen tijdens het farmacokinetische onderzoek niet worden gewijzigd. De studie zal worden goedgekeurd en gecontroleerd door de Research Ethics Board-commissie van de Universiteit van Manitoba en worden uitgevoerd in overeenstemming met de verklaring van Helsinki en de bijbehorende amendementen volgens de principes van goede klinische praktijken. Alle proefpersonen hebben een ondertekende geïnformeerde toestemming gegeven en zijn vrij om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek.