Livelli comparativi del farmaco FK506 di Advagraf una volta al giorno in pazienti di prima nazione e caucasici con trapianti di fegato

INTRODUZIONE I regimi immunosoppressivi tipicamente includono un immunomodulatore (ad es. azatioprina, micofenolatomofetile o micofenolato sodico), uno steroide e un inibitore della calcineurina, ciclosporina o FK506. FK506 (C44H69NO12; vedere la Figura 1), isolato dal brodo di fermentazione di Streptomyces tsukubaesis2,3, è un lattone macrolidico a 23 membri.

È altamente efficace nella prevenzione del rigetto nei riceventi di fegato, reni, cuore, midollo osseo, pancreas, polmone e intestino tenue e per la terapia di alcune malattie autoimmuni4. Precedenti studi hanno documentato l'esistenza di differenze etniche tra le proprietà farmacocinetiche dell'FK506 somministrato per via orale5-7. Ad esempio, Mancinelli et al. hanno riportato che i pazienti afroamericani (AA) sottoposti a trapianto richiedono dosaggi di FK506 più elevati (mg/kg) rispetto agli asiatici (cinesi o giapponesi) e ai caucasici7. Inoltre, la biodisponibilità era significativamente ridotta (9,9% contro 19%) ei livelli di Cmax erano inferiori negli AA rispetto ai caucasici. In uno studio simile, i ricercatori del gruppo DeKAF6 hanno documentato correlazioni genetiche cliniche e riceventi di trogoli FK506 normalizzati in base alla dose nei primi 6 mesi dopo il trapianto utilizzando un chip di polimorfismo a singolo nucleotide personalizzato con 2.722 varianti in un ampio ed etnicamente diversificato (144 AA e 551 popolazione adulta trapiantata di rene non AA) attraverso un consorzio di sette centri. Nel loro studio, gli AA avevano minimi mediani costantemente inferiori (intervallo interquartile) rispetto ai non AA, 6,2 (4,4-8,4) ng/mL rispetto a 8,3 (6,4-10,4) ng/mL (P<0,0001), nonostante dosi giornaliere superiori del 60%, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P<0,0001). Inoltre, la concentrazione minima mediana di FK506 alla settimana 1 post-trapianto era particolarmente bassa negli AA (2,1 [1,2-3,5] ng/ml) rispetto ai non AA (5,0 [3,1-8,2] ng/mL) (P<0,0001), nonostante dosi iniziali simili6.

Le differenze sopra descritte possono derivare da differenze razziali nell'attività intestinale del CYP3A o della glicoproteina P, poiché non sono state osservate differenze etniche nella farmacocinetica di FK506 quando somministrato per via endovenosa7.CYP3A5*1 è un genotipo associato a basse concentrazioni di FK5066. Tuttavia, sebbene il suo effetto sia importante, spiega in modo incompleto la variabilità delle concentrazioni di FK506 e ha una frequenza allelica minore relativamente bassa nei bianchi rispetto agli AA8,11. La mancata aderenza al trattamento immunosoppressivo è un altro fattore che contribuisce a livelli minimi variabili e, potenzialmente, a esiti avversi per varie popolazioni trapiantate12. Advagraf è una formulazione di FK506 che ha dimostrato di ridurre il rischio di non aderenza in virtù del fatto che viene somministrata una volta al giorno anziché due volte5. Ci sono circa 1,14 milioni di aborigeni (in gran parte Prime Nazioni) che vivono in Canada con oltre l'80% residente in Ontario, British Columbia, Alberta, Manitoba e Saskatchewan. A causa di un'elevata prevalenza di; epatite virale, steatoepatite non alcolica e malattia epatica cronica autoimmune, i popoli delle Prime Nazioni rappresentano una percentuale importante e crescente della popolazione trapiantata di fegato del paese13. Le osservazioni cliniche nel contesto dell'epatotossicità da paracetamolo suggeriscono che esistono differenze significative nel metabolismo dei farmaci tra le popolazioni delle Prime Nazioni e quelle caucasiche (comunicazione personale: GY Minuk). Inoltre, la compliance con i farmaci è stata un problema in questa coorte14. Pertanto, il presente studio è stato progettato per documentare e confrontare la biodisponibilità relativa di una formulazione giornaliera di FK506 (Advagraf) e i profili dell'allele CYP3A in pazienti First Nations e caucasici con trapianti di fegato stabili. SCOPO Lo scopo principale di questo studio è documentare e confrontare la farmacocinetica orale del Tacrolimus e dei profili allelici del CYP3A nelle First Nations e nei Caucasici con trapianti di fegato stabili. METODI

Pazienti:

I pazienti dello studio proverranno dalla clinica post-trapianto di fegato presso il Centro di scienze della salute di Winnipeg, Manitoba. Attualmente, circa 175 pazienti vengono seguiti nella clinica dal 6 al 18 dicembre 2013, di cui il 10-15% è di etnia First Nations. L'etnia del paziente sarà basata sull'autoidentificazione.

Criterio di inclusione:

• First Nations o soggetti caucasici di età compresa tra 18 e 70 anni.
• Un minimo di 12 mesi dalla procedura di trapianto.
• Nessun episodio di rigetto acuto nei 3 mesi precedenti.
• Nessuna evidenza di recidiva di malattia epatica pre-trapianto
• Dosaggio stabile di Tacrolimus durante i 3 mesi precedenti.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con problemi di assorbimento o incapaci di assumere farmaci per via orale.
• Pazienti che assumono steroidi
• Pazienti incapaci o non disposti a fornire il consenso informato.

Variabili pre-studio:

La funzionalità epatica e renale, i livelli di lipidi e glucosio e le determinazioni della pressione sanguigna arteriosa saranno derivati ​​dall'ultima visita clinica dei pazienti. La funzione epatica sarà stata determinata dai risultati degli enzimi epatici (ALT, AST, AP e GGT) e dai valori di bilirubina sierica, albumina e INR.

La funzione renale sarà valutata utilizzando i livelli plasmatici di creatinina e utilizzando la velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) derivata dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) con sei variabili. I pazienti saranno definiti con disfunzione renale se la MDRD è inferiore a 60 ml/min ma non esclusi dallo studio.

Disegno dello studio:

Si tratterà di uno studio monocentrico in aperto condotto presso l'Health Sciences Center e l'Università di Manitoba, Winnipeg, sotto la supervisione dei dott. D. Peretz (epatologo dei trapianti) e V. Perez-Alvarez (farmacologo del fegato). Previo consenso informato scritto, i soggetti First Nations e Caucasici arruolati consecutivamente (n=8/gruppo) che frequentano la clinica ambulatoriale per il trapianto di fegato presso il Centro di scienze della salute riceveranno capsule orali di FK506 (conversione mg/mg, ovvero 1 mg/die della dose due volte al giorno formulazione: Prograph = 1 mg/die della formulazione una volta al giorno: Advagraf) come singola dose giornaliera per sette giorni fino al raggiungimento dello stato stazionario. Poiché è stato dimostrato che il cibo interferisce potenzialmente con l'assorbimento di tacrolimus, i pazienti saranno NPO due ore prima della somministrazione del farmaco. La mattina dell'ottavo giorno, i pazienti saranno visitati presso il John Buhler Research Center per iniziare lo studio di farmacocinetica. Dopo aver stabilito l'accesso venoso, verrà prelevato un campione di sangue di base. I pazienti riceveranno quindi Advagraf (tra le 8:00 e le 9:00) con 200 ml di acqua (T=0). Ulteriori prelievi di sangue saranno ottenuti a 1,5, 2, 4, 6 e 24 ore. Il campione T=24 ore includerà altri 30 ml per il successivo test dell'allele CYP3A. La colazione sarà programmata alle 10:00 e un pranzo standard servito alle 13:00.

Ai pazienti verrà chiesto di tornare la mattina seguente per il campione finale di 24 ore, dopodiché verranno dimessi con le istruzioni per riprendere Prograph al dosaggio precedente (fino a quando non sarà disponibile il finanziamento per la formulazione una volta al giorno). I farmaci concomitanti non saranno alterati durante lo studio di farmacocinetica. Lo studio sarà approvato e monitorato dal comitato del Research Ethics Board presso l'Università di Manitoba e condotto secondo la dichiarazione di Helsinki e le sue modifiche seguendo i principi della buona pratica clinica. Tutti i soggetti dello studio avranno fornito il consenso informato firmato e saranno liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.