Níveis comparativos do fármaco FK506 de Advagraf uma vez ao dia em pacientes das Primeiras Nações e Caucasianos com transplantes de fígado

INTRODUÇÃO Regimes imunossupressores geralmente incluem um modulador imunológico (p. azatioprina, micofenolatomofetil ou micofenolato de sódio), um esteróide e um inibidor de calcineurina, Ciclosporina ou FK506. FK506 (C44H69NO12; ver Figura 1) que é isolado do caldo de fermentação de Streptomyces tsukubaesis2,3 é uma lactona macrolídica de 23 membros.

É altamente eficaz na prevenção da rejeição em receptores de fígado, rim, coração, medula óssea, pâncreas, pulmão e intestino delgado e para terapia de certas doenças autoimunes4. Estudos anteriores documentaram que existem diferenças étnicas entre as propriedades farmacocinéticas do FK506 administrado por via oral5-7. Por exemplo, Mancinelli et al relataram que pacientes transplantados afro-americanos (AA) requerem dosagens mais altas de FK506 (mg/kg) do que asiáticos (chineses ou japoneses) e caucasianos7. Além disso, a biodisponibilidade foi significativamente reduzida (9,9% versus 19%) e os níveis de Cmax foram menores em AA em comparação com os caucasianos. Em um estudo semelhante, os pesquisadores do grupo DeKAF6 documentaram correlatos clínicos e genéticos do receptor de depressões FK506 com dose normalizada nos primeiros 6 meses após o transplante usando um chip de polimorfismo de nucleotídeo único personalizado com 2.722 variantes em um grande e etnicamente diverso (144 AA e 551 população de adultos transplantados renais não-AA por meio de um consórcio de sete centros. Em seu estudo, os AAs tiveram depressões medianas (faixa interquartil) consistentemente mais baixas do que os não-AAs, 6,2 (4,4-8,4) ng/mL vs 8,3 (6,4-10,4) ng/mL (P<0,0001), apesar das doses diárias 60% maiores, 8 (5-10) mg vs 5 (4-7) mg (P<0,0001). Além disso, a mediana da concentração mínima de FK506 na semana 1 pós-transplante foi particularmente baixa em AAs (2,1 [1,2-3,5] ng/mL) em comparação com não-AAs (5,0 [3,1-8,2] ng/mL) (P<0,0001), apesar das doses iniciais semelhantes6.

As diferenças descritas acima podem resultar de diferenças raciais na atividade intestinal de CYP3A ou Pglicoproteína, uma vez que não foram observadas diferenças étnicas na farmacocinética do FK506 quando administrado por via intravenosa7. O CYP3A5*1 é um genótipo associado a baixas concentrações de FK5066. No entanto, embora seu efeito seja importante, explica de forma incompleta a variabilidade nas concentrações de FK506 e tem uma frequência de alelos menores relativamente baixa em brancos em relação aos AAs8,11. A não adesão ao tratamento imunossupressor é outro fator que contribui para níveis mínimos variáveis ​​e, potencialmente, resultados adversos para várias populações de transplantes12. Advagraf é uma formulação FK506 que demonstrou reduzir o risco de não adesão por ser administrado uma vez ao dia, em vez de duas vezes ao dia5. Há uma estimativa de 1,14 milhão de povos aborígines (principalmente das primeiras nações) vivendo no Canadá, com mais de 80% residindo em Ontário, Colúmbia Britânica, Alberta, Manitoba e Saskatchewan. Devido a uma alta prevalência de; hepatite viral, esteato-hepatite não alcoólica e doença hepática crônica autoimune, os povos das Primeiras Nações representam uma porcentagem importante e crescente da população de transplante de fígado do país13. Observações clínicas no contexto da hepatotoxicidade do acetaminofeno sugerem que existem diferenças significativas no metabolismo da droga entre as populações das Primeiras Nações e do Cáucaso (comunicação pessoal: G.Y. Minuk). Além disso, a adesão aos medicamentos tem sido um problema nesta coorte14. Assim, o presente estudo foi projetado para documentar e comparar a biodisponibilidade relativa de uma formulação FK506 (Advagraf) uma vez ao dia e perfis de alelos CYP3A em pacientes das Primeiras Nações e caucasianos com transplantes de fígado estáveis. OBJETIVO O principal objetivo deste estudo é documentar e comparar a farmacocinética oral do tacrolimus e os perfis dos alelos CYP3A em indígenas e caucasianos com transplantes hepáticos estáveis. MÉTODOS

Pacientes:

Os pacientes do estudo serão derivados da Clínica Pós-Transplante de Fígado no Centro de Ciências da Saúde em Winnipeg, Manitoba. No momento, aproximadamente 175 pacientes estão sendo acompanhados na clínica de 6 a 18 de dezembro de 2013, com 10-15% sendo de etnia das Primeiras Nações. A etnia do paciente será baseada na autoidentificação.

Critério de inclusão:

• Primeiras Nações ou súditos caucasianos entre as idades de 18 e 70 anos.
• Um mínimo de 12 meses a partir do procedimento de transplante.
• Nenhum episódio de rejeição aguda nos últimos 3 meses.
• Nenhuma evidência de recorrência de doença hepática pré-transplante
• Dosagem estável de Tacrolimus durante os 3 meses anteriores.

Critério de exclusão:

• Pacientes com problemas de absorção ou incapazes de tomar medicamentos orais.
• Pacientes que estão em esteróides
• Pacientes incapazes ou não dispostos a fornecer consentimento informado.

Variáveis ​​pré-estudo:

A função hepática e renal, os níveis de lipídios e glicose e as determinações da pressão arterial serão derivadas da última visita clínica dos pacientes. A função hepática será determinada pelos resultados das enzimas hepáticas (ALT, AST, FA e GGT) e dos valores séricos de bilirrubina, albumina e INR.

A função renal será avaliada pelos níveis plasmáticos de creatinina e pela estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) derivada da equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) com seis variáveis. Os pacientes serão definidos como tendo disfunção renal se o MDRD estiver abaixo de 60 ml/min, mas não serão excluídos do estudo.

Design de estudo:

Este será um estudo aberto de centro único conduzido no Centro de Ciências da Saúde e na Universidade de Manitoba, Winnipeg, sob a supervisão dos Drs. D. Peretz (hepatologista de transplantes) e V. Perez-Alvarez (farmacologista de fígado). Após consentimento informado por escrito, indivíduos das Primeiras Nações e Caucasianos inscritos consecutivamente (n = 8/grupo) que frequentam o Ambulatório de Transplante de Fígado no Centro de Ciências da Saúde receberão cápsulas orais de FK506 (conversão mg/mg, ou seja, 1 mg/d da dose duas vezes ao dia formulação: Prograph = 1 mg/d da formulação uma vez ao dia: Advagraf) em dose única diária durante sete dias até atingir um estado de equilíbrio. Como foi demonstrado que os alimentos interferem potencialmente na absorção do tacrolimus, os pacientes serão NPO duas horas antes da administração do medicamento. Na manhã do dia 8, os pacientes serão atendidos no John Buhler Research Center para iniciar o estudo farmacocinético. Após o estabelecimento do acesso venoso, será obtida uma amostra de sangue basal. Os pacientes receberão Advagraf (entre 8h e 9h) com 200 mL de água (T=0). Outras amostras de sangue serão obtidas nos tempos 1,5, 2, 4, 6 e 24 horas. A amostra de T=24 horas incluirá 30 ml adicionais para testes subsequentes do alelo CYP3A. O café da manhã será agendado às 10h e um almoço padrão será servido às 13h.

Os pacientes serão solicitados a retornar na manhã seguinte para a amostra final de 24 horas, após o que receberão alta com instruções para retomar o Prograph na dosagem anterior (até que haja financiamento para a formulação uma vez ao dia). Os medicamentos concomitantes não serão alterados durante o estudo farmacocinético. O estudo será aprovado e monitorado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Manitoba e realizado de acordo com a declaração de Helsinki e suas emendas seguindo os princípios da boa prática clínica. Todos os sujeitos do estudo terão fornecido consentimento informado assinado e estarão livres para se retirar do estudo a qualquer momento.