リソースが限られた環境で急性熱性疾患を呈する幼児の疾患重症度の予測 (SPOT-SEPSIS)

バックグラウンド

熱性疾患は、親が子供のために非日常的な医療を求める最も一般的な理由の 1 つであり、死亡のリスクが高い深刻な疾患に進行する割合が高くなります。 敗血症は、感染に対する宿主の反応の調節不全によって引き起こされる急性の生命を脅かす臓器機能不全として定義され、重大な罹患率を伴います。 発生率は小児科の年齢層で最も高く、毎年推定 400 万人以上の子供が敗血症を発症しています。 敗血症の負担は人口レベルのデータが容易に入手できない低中所得国 (LMIC) で最大であるため、この推定値は必然的に保守的です。

紹介や入院が必要な発熱児と、地域で安全にケアできる子どもを区別することは困難です。 多くの熱帯の環境では、合理的なトリアージは特に困難です。医療提供者は限られたトレーニングしか受けておらず、多くの急性熱性症候群は臨床的に区別できませんが、さまざまな疾患の軌跡があり、さまざまな介入が必要です. 特に紛争状況では、紹介の決定には複雑なメカニズム、コスト、および患者とプロバイダーの両方へのリスクが伴います。 その結果、患者の転帰が損なわれます。重度の病気の子供は認識されず、軽度の病気の子供は不必要に入院します。

医療提供者は、予後不良を予測する症状や徴候を引き出すことに重点を置いた体系的な臨床評価を行うように訓練されています。 世界保健機関の小児疾患の統合管理 (IMCI) などのツールはこれをサポートすることを目的としていますが、結果には一貫性がなく、順守も不十分です。 いくつかの症候群固有のアルゴリズムの統合は、多くの限られたスキルの医療従事者にとって非現実的です。 最近のシステマティック レビューでは、既存の小児トリアージ ツールの有効性は不確実であり、リソースに制約のある環境では信頼できるものはないと結論付けられました。

多数の臨床重症度スコアリング システムが入院患者の悪化を予測しており、これらを小児集団に適応させる最近の試みが行われています。

ただし、多くは、集中治療室 (ICU) で定期的に測定されるだけの生理学的変数を必要とし、単純化されたバージョンは一貫性がありません。 さらに、これらのツールの LMIC への一般化可能性は不確実であり、トリアージ ポイントでの有用性を調査するには、さらなる作業が必要です。

根拠

スポット敗血症は、トリアージ時点で既存の重症度スコアリングシステムの多国評価を可能にするために必要なデータを収集し、単純に引き出す臨床的特徴と宿主バイオマーカーの測定を利用した組み合わせアプローチが可能性を保持しているかどうかを判断します。広範な公衆衛生への影響のために。

熱のある子供の信頼できる疾患重症度評価を可能にするコンテキストに適したツールは、患者の転帰を改善し、希少なリソースの最適な割り当てを確実にする大きな可能性を秘めています。 病原体特異的な診断だけでは、熱性疾患の臨床管理を改善するには不十分です。LMICs の小児の大多数は、限られた診断サポートを備えた施設に来ており、リソースの豊富な調査研究でさえ、少数の熱性患者の微生物学的原因を確認するだけであることがよくあります。 さらに、多くの状況では、病原体が特定された場合でも、子供の病気の経過は予測できないままになる可能性があります。

宿主の反応を特徴づけることは、発熱の病因の不均一性に対して堅牢であり、病気の微生物学的原因が特定できるかどうかに関係なく、すべての熱のある子供に適用できる可能性がある代替戦略を表しています。 広範囲の病原体 (病因および/または接種物) と宿主 (遺伝的および/または免疫学的) の多様性を考えると、複数のパラメーターを組み合わせたツールが最も効果的である可能性が高く、均一な病態生理学的障害は起こりそうにありません。

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) スコアは、感染が疑われる集中治療室 (ICU) に入院した成人をリスク層別化するための節約ツールとして提案されています。 最近の研究では、SOFA を小児用 (pSOFA) に適応させ、有望な結果を得ています。 ただし、ICU に入院した患者については、SOFA と pSOFA の両方が検証されています。 3 つの単純な臨床変数 (精神状態、呼吸数、収縮期血圧) で構成される SOFA の簡易版であるクイック SOFA (qSOFA) は、ICU の外にいる入院中の成人ではうまく機能しますが、LMIC ではあまり有用ではないようです。子供や病院以外での使用に。 注目すべきことに、異常な収縮期血圧は、体調不良の子供の遅発性徴候であることが知られており、血圧計は、LMICs の病院環境以外には存在しないことがよくあります。 LMIC のトリアージ時点で、さまざまな臨床パラメータが発熱性の子供に関連する可能性があることを認識して、最近の修正された Delphi プロセスは、リソースが限られた環境での収集に適した小児敗血症の 45 の可能な予測因子を特定しました。 これらのうちどれが最も重要であるかは、まだ決定されていません。

サハラ以南のアフリカ (SSA) では、単純な臨床評価 (Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS] など) で、熱性疾患の子供の院内死亡率が予測されます。 重度のマラリアの子供では、これらの評価のパフォーマンスは、アンジオポエチン-2 (Ang-2) や骨髄細胞に発現する可溶性トリガー受容体 (sTREM- 1)。 重要なことに、これは、発熱性疾患の子供の死亡率を予測するものの、臨床評価の識別を改善しない静脈乳酸などの検査指標とは対照的です.30,31 これは、従来の検査指標が臨床評価のための大雑把な生化学的代用物である可能性がある一方で、特定のバイオマーカーは無症状の内皮および免疫活性化を反映し、重度の熱性疾患のリスクがある子供の識別を改善する可能性があることを示唆しています.

これまでのほとんどの研究は、アフリカの子供たちのマラリアに焦点を当てています。 アジアからのデータは限られており、マラリア以外の熱性疾患は比較的研究されていません。 しかし、最近の研究では、内皮および免疫の活性化が、デング熱、細菌性敗血症、インフルエンザなど、さまざまな微生物の病因にわたる重度の感染症の病態生理学において中心的な役割を果たしていることが示唆されています。 さらに、ほとんどの研究は入院している子供を登録していますが、タンザニアの外来診療所に通う成人を募集した最近の研究では、このアプローチは、患者が最初にコミュニティからケアに来たときのトリアージに役立つ可能性があることを示唆しています.

仮定、制限、および一般化可能性

このアプローチの根底にある基本的な仮定は、重度の熱性疾患への最終的な一般的な経路があり、これらの経路のマーカーが上昇し、病気の経過の十分に早い時点で測定可能になり、患者の評価とトリアージに有意義に貢献するということです. これはバイタル サインなどの臨床パラメーターで知られていますが、この説を裏付ける証拠が増えています。内皮および免疫の活性化は、重篤な疾患への最終的な一般的な経路の一部であるように思われます。 さらに、微小血管生理学の変化は、一般的な小児熱性疾患の疾患経過の初期に発生します。

この研究では、急性熱性疾患を呈する生後28日以上5歳未満の子供を募集します。 したがって、主な制限は、新生児と年長の子供を除外することと、適格基準を発熱に基づいて決定することです. これにより、地域社会で感染が疑われるすべての子供のための節約的なツールを開発する能力が制限されます。

募集を生後 28 日以上 5 歳未満の子供に制限するという決定は、(a) 熱のあるすべての新生児にさらなる評価が必要である、(b) 新生児の範囲外では、5 歳未満の子供に最も大きな病気の負担がかかるという事実を反映しています。 、および (c) 年長の子供を含めると、予測パフォーマンスと年齢の相互作用を調べる力を確保するために、大幅に多くのリソースが必要になります。

研究を異常な体温または発熱歴の短い子供に限定するという決定は、(a) これらの選択基準は、敗血症が疑われる子供の大部分を捕捉すると予想される (TuNDRA 研究、Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR]、未発表データ)、および (b) この最初の研究を熱性集団に限定すると、不均一性が制限され、重要な公衆衛生問題に対処しながら成功の可能性が高まります。

この研究は、農村および/または遠隔地のコミュニティ設定および分散型ケアモデルにおける発熱児の疾患重症度評価を改善するためのリスク予測アルゴリズムを開発することを目的としています。 ただし、予測アルゴリズムの導出には、特定の数の「結果イベント」（重度の病気のエピソード）が必要であるため、医療システムの周辺レベルで提示されている熱のある子供を募集することは、ロジスティクスおよび財政的に困難です.

この課題を克服するために、Spot Sepsis は、重度の病気がより頻繁に発生する地区や地方の病院など、中規模の医療施設に来院する患者を募集します。 ただし、研究者は、この妥協がコミュニティ設定 (アルゴリズムの最終的な使用目的の設定) への一般化可能性を失う可能性があることを認識しています。

このリスクを軽減するために、スポット敗血症のために選択されたサイトは、主に農村部および/または十分なサービスを受けていない人口のための医療アクセスの主要なポイントとして機能し、その人口統計は、より低いレベルのケアを提示する患者を代表しています. したがって、スポット敗血症サイトと最終的に意図された使用サイトとの間の主な違いは、人口統計学的特徴の体系的な違いではなく、重篤な病気のリスクがある子供が参加する頻度です（病院の外来患者に現れる患者に違いがある可能性があることを認めています）。地域ケア設定と比較した部門）。 これにより、サンプル外の検証が成功する可能性と、ツールをコミュニティ設定に一般化できる可能性が最大になります。

ノート

さらに、バイオマーカーの動態をより深く理解することが重要です。 これをさらに調査するために、研究者はカンボジアのサイトで探索的なネステッドケースコントロールサブスタディを実施し、重病を発症した入院中の子供と入院中のコントロールの間でバイオマーカー反応の動態が異なるかどうかを調査します。 さらに、アンジオポエチン軸が明らかな臨床的解決を超えて活性化されたままになる可能性があり、過剰な退院後死亡リスクを伝えるという発見は、細菌性敗血症の成人および低中所得国で入院している子供で観察される高い退院後死亡率と一致しています。 確認された場合、退院時に内皮および免疫活性化のバイオマーカーを測定することは、リスクのある子供をフォローアップするために優先順位を付けるのに役立つ可能性があります. カンボジアの施設では、退院時にバイオマーカーレベルが測定され、患者のフォローアップが6か月に延長され、退院前に転帰不良のリスクがある子供を容易に特定し、外来患者または地域ベースのフォローアップの優先順位を付けることができるかどうかを判断します.