Predikce závažnosti onemocnění u malých dětí s akutním horečnatým onemocněním v prostředí s omezenými zdroji (SPOT-SEPSIS)

Pozadí

Horečnatá onemocnění patří k nejčastějším důvodům, proč rodiče vyhledávají pro své děti nerutinní zdravotní péči, a část u nich přechází v těžké onemocnění se značným rizikem úmrtnosti. Sepse, definovaná jako akutní život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulovanou reakcí hostitele na infekci, nese významnou morbiditu. Incidence je nejvyšší v pediatrickém věkovém rozmezí, kde se každoročně sepse rozvine odhadem u více než čtyř milionů dětí. Tento odhad je nutně konzervativní, protože zátěž sepsí je největší v zemích s nízkými a středními příjmy (LMIC), kde údaje o populaci nejsou snadno dostupné.

Rozlišování febrilních dětí, které vyžadují doporučení nebo přijetí do nemocnice, od těch, o které lze bezpečně pečovat v komunitě, je náročné. V mnoha tropických prostředích je racionální třídění obzvláště obtížné: poskytovatelé zdravotní péče dostávají omezené školení a mnoho akutních horečnatých syndromů je klinicky nerozlišitelných, přesto mají různé trajektorie onemocnění a vyžadují různé intervence. Zejména v konfliktních situacích zahrnují rozhodnutí o doporučení složité mechanismy, náklady a rizika pro pacienta i poskytovatele. V důsledku toho jsou výsledky pacientů ohroženy: děti s těžkým onemocněním nejsou rozpoznány, zatímco děti s mírnějším onemocněním jsou zbytečně hospitalizovány.

Poskytovatelé zdravotní péče jsou vyškoleni k provádění systematických klinických hodnocení, která se zaměřují na vyvolání symptomů a příznaků, které předpovídají špatné výsledky. Zatímco nástroje, jako je Integrovaný management dětských nemocí (IMCI) Světové zdravotnické organizace, mají za cíl toto podporovat, výsledky jsou nekonzistentní a dodržování je slabé. Integrace několika algoritmů specifických pro syndrom je pro mnohé zdravotnické pracovníky s omezenou kvalifikací nepraktická. Nedávný systematický přehled dospěl k závěru, že platnost stávajících nástrojů pediatrického třídění je nejistá a že žádný pravděpodobně nebude spolehlivý v prostředí s omezenými zdroji.

Četné skórovací systémy klinické závažnosti předpovídají zhoršení u hospitalizovaných pacientů a nedávno byly učiněny pokusy přizpůsobit je dětské populaci.

Mnohé však vyžadují fyziologické proměnné, které se rutinně měří pouze na jednotce intenzivní péče (JIP) a zjednodušené verze fungují nekonzistentně. Navíc zobecnitelnost těchto nástrojů na země s nízkými a středními příjmy je nejistá a je zapotřebí další práce, aby se prozkoumala jejich užitečnost v bodě třídění.

Odůvodnění

Spot Sepsis shromáždí potřebná data, aby umožnila vyhodnocení stávajících systémů hodnocení závažnosti ve více zemích v místě hodnocení, a určí, zda má potenciál kombinatorický přístup využívající jednoduše zjistitelné klinické rysy a měření biomarkerů hostitele. pro široký dopad na veřejné zdraví.

Kontextově vhodné nástroje, které umožňují spolehlivé posouzení závažnosti onemocnění u febrilních dětí, mají velký potenciál zlepšit výsledky pacientů a zajistit optimální alokaci vzácných zdrojů. Patogenně specifická diagnostika sama o sobě nestačí ke zlepšení klinického managementu horečnatých onemocnění: většina dětí v LMIC přichází do zařízení s omezenou diagnostickou podporou a dokonce i dobře finančně zajištěné výzkumné studie často zjišťují mikrobiologickou příčinu pouze u menšiny febrilních pacientů. Navíc za mnoha okolností, i když je identifikován patogen, může zůstat trajektorie onemocnění dítěte nepředvídatelná.

Charakterizace reakce hostitele představuje alternativní strategii, která má potenciál být robustní vůči heterogenitě v etiologii horečky a aplikovatelná na všechny febrilní děti bez ohledu na to, zda lze identifikovat mikrobiologickou příčinu jejich onemocnění. Vzhledem k široké diverzitě patogenů (etiologie a/nebo inokulum) a hostitele (genetické a/nebo imunologické) jsou nástroje, které kombinují více parametrů, pravděpodobně nejúčinnější: jednotné patofyziologické narušení je nepravděpodobné.

Skóre sekvenčního hodnocení orgánového selhání (SOFA) je navrženo jako šetrný nástroj k rizikové stratifikaci dospělých přijatých na jednotku intenzivní péče (JIP) s podezřením na infekci. Nedávná práce upravila SOFA pro pediatrické použití (pSOFA) s povzbudivými výsledky. SOFA i pSOFA jsou však validovány pro pacienty přijaté na JIP. Zatímco quick-SOFA (qSOFA), zjednodušená verze SOFA sestávající ze tří jednoduchých klinických proměnných (mentální stav, dechová frekvence a systolický krevní tlak), funguje dobře u hospitalizovaných dospělých mimo JIP, zdá se méně užitečná v LMIC, pokud je adaptována pro použití u dětí a mimo nemocniční prostředí. Je třeba poznamenat, že abnormální systolický krevní tlak je znám jako pozdní příznak u nemocných dětí a sfygmomanometry často nejsou přítomny mimo nemocnice v zemích s nízkými a středními příjmy. Uznávajíce, že různé klinické parametry mohou být relevantní pro febrilní děti v bodě třídění v LMIC, nedávný modifikovaný proces v Delphi identifikoval 45 možných prediktorů dětské sepse, které lze shromažďovat v prostředí s omezenými zdroji. Která z nich by mohla být nejdůležitější, se teprve určí.

Jednoduchá klinická hodnocení (například Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) předpovídají nemocniční úmrtnost u dětí s horečnatými onemocněními v subsaharské Africe (SSA). U dětí s těžkou malárií se výkon těchto hodnocení zlepšuje v kombinaci s měřením určitých hostitelských biomarkerů, jako jsou ty, které odrážejí endoteliální a imunitní aktivaci, včetně angiopoetinu-2 (Ang-2) a rozpustného spouštěcího receptoru exprimovaného na myeloidních buňkách-1 (sTREM- 1). Důležité je, že to kontrastuje s laboratorními ukazateli, jako je venózní laktát, který ačkoliv předpovídá úmrtnost u dětí s horečnatým onemocněním, nezlepšuje rozlišení klinického hodnocení.30,31 To naznačuje, že zatímco konvenční laboratorní indikátory mohou být hrubými biochemickými náhradami pro klinické hodnocení, některé biomarkery mohou odrážet subklinickou endoteliální a imunitní aktivaci a mají potenciál zlepšit identifikaci dětí s rizikem závažného horečnatého onemocnění.

Většina dosavadních studií se zaměřila na malárii u afrických dětí. Z Asie jsou k dispozici omezené údaje a nemalarická horečnatá onemocnění jsou poměrně málo studována. Nedávná práce však naznačuje, že endotelová a imunitní aktivace hraje ústřední roli v patofyziologii závažných infekcí napříč spektrem mikrobiálních etiologií, včetně horečky dengue, bakteriální sepse a chřipky. Kromě toho, zatímco většina studií zahrnovala hospitalizované děti, nedávná studie zahrnující dospělé navštěvující tanzanské ambulantní kliniky naznačuje, že tento přístup by mohl pomoci při třídění pacientů, kteří se poprvé dostaví k péči z komunity.

Předpoklady, omezení a zobecnitelnost

Základním předpokladem, který je základem tohoto přístupu, je, že existují konečné společné cesty k těžkému horečnatému onemocnění a že markery těchto cest budou zvýšeny a měřitelné v dostatečně časném bodě průběhu onemocnění, aby smysluplně přispěly k hodnocení a třídění pacientů. I když je to známo u klinických parametrů, jako jsou vitální funkce, rostoucí množství důkazů tuto tezi podporuje: endoteliální a imunitní aktivace se zdají být součástí poslední společné cesty k vážnému onemocnění. Kromě toho se změny v mikrovaskulární fyziologii vyskytují časně v průběhu onemocnění u běžných dětských horečnatých onemocnění.

Tato studie bude přijímat děti ve věku > 28 dní a < 5 let s akutním horečnatým onemocněním. Proto jsou hlavními omezeními vyloučení novorozenců a starších dětí a rozhodnutí založit kritéria způsobilosti na horečce. To omezí možnost vyvinout šetrný nástroj pro všechny děti s podezřením na infekci v komunitě.

Rozhodnutí omezit nábor na děti ve věku > 28 dnů a < 5 let odráží skutečnost, že (a) všichni febrilní novorozenci vyžadují další vyšetření, (b) mimo novorozenecké rozmezí postihuje největší zátěž nemocí děti mladší pěti let a (c) zahrnutí starších dětí by vyžadovalo podstatně větší zdroje k zajištění schopnosti zkoumat interakci prediktivní výkonnosti s věkem.

Rozhodnutí omezit studii na děti s abnormální teplotou nebo krátkou anamnézou horečky odráží skutečnost, že (a) se očekává, že tato kritéria pro zařazení zachytí většinu dětí s podezřením na sepsi (studie TuNDRA, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], nepublikovaná data, a (b) omezení této počáteční studie na febrilní populaci omezí heterogenitu, zvýší pravděpodobnost úspěchu a zároveň bude stále řešit důležitý problém veřejného zdraví.

Tato studie si klade za cíl vyvinout algoritmus predikce rizik pro zlepšení hodnocení závažnosti onemocnění u febrilních dětí ve venkovských a/nebo vzdálených komunitách a decentralizovaných modelech péče. Odvození predikčního algoritmu však vyžaduje určitý počet „výsledkových událostí“ (epizod těžkého onemocnění), a proto by nábor febrilních dětí vyskytujících se na periferních úrovních zdravotního systému byl logisticky a finančně náročný.

K překonání tohoto problému bude Spot Sepsis nábor pacientů přicházejících do středních zdravotnických zařízení, například okresních a/nebo provinčních nemocnic, kde se závažná onemocnění vyskytují častěji. Vyšetřovatelé však uznávají, že tento kompromis riskuje potenciální ztrátu generalizovatelnosti na komunitní nastavení (nejvyšší zamýšlené použití algoritmu).

Pro zmírnění tohoto rizika slouží místa vybraná pro spotovou sepsi jako primární bod přístupu ke zdravotní péči pro převážně venkovskou populaci a/nebo populaci s nedostatečnými službami, jejíž demografické údaje představují pacienty s nižší úrovní péče. Primárním rozdílem mezi místy bodové sepse a místy zamýšleného použití je tedy frekvence, s jakou děti ohrožené závažným onemocněním navštěvují, spíše než systematické rozdíly v jejich demografických charakteristikách (uznáváme, že mohou existovat rozdíly mezi pacienty přicházejícími do ambulantní nemocnice). oddělení ve srovnání s komunitními zařízeními péče). Tím se maximalizuje šance na úspěšnou validaci mimo vzorek a zobecnění nástroje na komunitní prostředí.

POZNÁMKA

Kromě toho je zásadní větší pochopení kinetiky biomarkerů. Aby to vyšetřovatelé dále prozkoumali, provedou průzkumnou vnořenou dílčí studii případ-kontrola na místě v Kambodži, aby zjistili, zda se kinetika odpovědi biomarkerů liší mezi hospitalizovanými dětmi, u kterých se rozvine závažné onemocnění, a hospitalizovanými kontrolami. Kromě toho zjištění, že osa angiopoetinu může zůstat aktivovaná i po zjevném klinickém rozlišení a přenáší nadměrné riziko mortality po propuštění, je v souladu s vysokou mortalitou po propuštění pozorovanou u dospělých s bakteriální sepsí au hospitalizovaných dětí v LMIC. Pokud se potvrdí, měření biomarkerů endoteliální a imunitní aktivace při propuštění by mohlo pomoci upřednostnit rizikové děti pro sledování. Na místě v Kambodži budou měřeny hladiny biomarkerů při propuštění a sledování pacienta prodlouženo na šest měsíců, aby se určilo, zda lze před propuštěním snadno identifikovat děti s rizikem špatných výsledků a stanovit priority pro ambulantní nebo komunitní sledování.