Förutsägelse av sjukdomens svårighetsgrad hos små barn med akut febersjukdom i resursbegränsade miljöer (SPOT-SEPSIS)

Bakgrund

Febrila sjukdomar är bland de vanligaste orsakerna till att föräldrar söker icke-rutinmässig vård för sina barn och en del utvecklas till allvarlig sjukdom med betydande risk för dödlighet. Sepsis, definierad som akut livshotande organdysfunktion orsakad av ett dysregulerat värdsvar på infektion, bär på betydande sjuklighet. Incidensen är högst i den pediatriska åldersgruppen, med uppskattningsvis över fyra miljoner barn som utvecklar sepsis varje år. Denna uppskattning är nödvändigtvis konservativ, eftersom bördan av sepsis är störst i låg- och medelinkomstländer (LMICs) där data på befolkningsnivå inte är lätt tillgängliga.

Att skilja febrila barn som kräver remiss eller inläggning på sjukhus, från de som säkert kan vårdas i samhället, är utmanande. I många tropiska miljöer är rationell triage särskilt svår: vårdgivare får begränsad utbildning, och många akuta febersyndrom är kliniskt omöjliga att särskilja men har olika sjukdomsförlopp och kräver olika ingrepp. Särskilt i konfliktsituationer innebär remissbeslut komplexa mekanismer, kostnader och risker för både patient och vårdgivare. Följaktligen äventyras patientresultaten: barn med allvarlig sjukdom blir okänd, medan de med lindrigare sjukdomar läggs in på sjukhus i onödan.

Vårdgivare är utbildade för att utföra systematiska kliniska bedömningar, som fokuserar på att framkalla symtom och tecken som förutsäger dåliga resultat. Även om verktyg som Världshälsoorganisationens Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) syftar till att stödja detta, är resultaten inkonsekventa och efterlevnaden är dålig. Integrering av flera syndromspecifika algoritmer är opraktisk för många vårdpersonal med begränsad kompetens. En nyligen genomförd systematisk översikt drog slutsatsen att giltigheten av befintliga pediatriska triageverktyg är osäker och att ingen sannolikt är tillförlitlig i miljöer med begränsade resurser.

Ett flertal system för klinisk svårighetsgrad förutsäger försämring hos inlagda patienter och nyligen har försök gjorts för att anpassa dessa till den pediatriska populationen.

Många kräver dock fysiologiska variabler som endast rutinmässigt mäts på intensivvårdsavdelningen (ICU) och förenklade versioner fungerar inkonsekvent. Dessutom är generaliserbarheten av dessa verktyg till LMIC:er osäker och ytterligare arbete krävs för att utforska deras användbarhet vid triagepunkten.

Logisk grund

Spot Sepsis kommer att samla in nödvändiga data för att möjliggöra en utvärdering i flera länder av befintliga poängsystem för allvarlighetsgrad vid triagepunkten, och avgöra om ett kombinatoriskt tillvägagångssätt, som använder enkla att framkalla kliniska egenskaper och mätning av värdbiomarkörer, har potential för omfattande folkhälsoeffekter.

Kontextanpassade verktyg som möjliggör tillförlitlig bedömning av sjukdomens svårighetsgrad hos barn med feber har stor potential att förbättra patientresultaten och säkerställa optimal allokering av knappa resurser. Enbart patogenspecifik diagnostik är inte tillräcklig för att förbättra den kliniska hanteringen av febersjukdom: majoriteten av barnen i LMIC:s besöker anläggningar med begränsat diagnostiskt stöd och även forskningsstudier med goda resurser fastställer ofta bara en mikrobiologisk orsak hos en minoritet av febrila patienter. Vidare, under många omständigheter, även när en patogen identifieras, kan ett barns sjukdomsbana förbli oförutsägbar.

Att karakterisera värdsvaret representerar en alternativ strategi, som har potential att vara robust mot heterogenitet i feberetiologi och tillämplig på alla febrila barn oavsett om en mikrobiologisk orsak till deras sjukdom kan identifieras. Med tanke på en bred patogen (etiologi och/eller inokulum) och värd (genetisk och/eller immunologisk) mångfald, är verktyg som kombinerar flera parametrar sannolikt mest effektiva: en enhetlig patofysiologisk störning är osannolik.

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-poängen föreslås som ett sparsamt verktyg för att riskskikta vuxna inlagda på intensivvårdsavdelningen (ICU) med misstänkt infektion. Det senaste arbetet har anpassat SOFA för pediatriskt bruk (pSOFA), med uppmuntrande resultat. Men både SOFA och pSOFA är validerade för patienter inlagda på ICU. Även om quick-SOFA (qSOFA), en förenklad version av SOFA som består av tre enkla kliniska variabler (mental status, andningsfrekvens och systoliskt blodtryck), fungerar bra på sjukhusinlagda vuxna utanför ICU, verkar den vara mindre användbar i LMICs, när den är anpassad för användning på barn och utanför sjukhusmiljön. Observera att onormalt systoliskt blodtryck är känt för att vara ett sent tecken hos sjuka barn och blodtrycksmätare är ofta inte närvarande utanför sjukhusmiljöer i LMICs. Genom att inse att olika kliniska parametrar kan vara relevanta för febrila barn vid triagepunkten i LMIC, identifierade en nyligen modifierad Delphi-process 45 möjliga prediktorer för pediatrisk sepsis som är möjliga att samla in i resursbegränsade miljöer. Vilken av dessa som kan vara viktigast är ännu inte bestämt.

Enkla kliniska bedömningar (till exempel Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) förutsäger dödlighet på sjukhus hos barn med febersjukdom i Afrika söder om Sahara (SSA). Hos barn med svår malaria förbättras prestandan av dessa bedömningar när de kombineras med mätning av vissa värdbiomarkörer, såsom de som återspeglar endotel- och immunaktivering, inklusive angiopoietin-2 (Ang-2) och löslig utlösande receptor uttryckt på myeloidceller-1 (sTREM- 1). Viktigt är att detta står i kontrast till laboratorieindikatorer som venöst laktat, som även om de förutsäger dödlighet hos barn med febersjukdom, inte förbättrar diskrimineringen av klinisk bedömning.30,31 Detta tyder på att även om konventionella laboratorieindikatorer kan vara råa biokemiska surrogat för klinisk bedömning, kan vissa biomarkörer återspegla subklinisk endotel- och immunaktivering och ha potential att förbättra identifieringen av barn som riskerar att drabbas av svår febersjukdom.

De flesta studier hittills har fokuserat på malaria hos afrikanska barn. Begränsade data finns från Asien, och icke-malaria febrila sjukdomar är jämförelsevis understuderade. Nyligen arbete tyder dock på att endotel- och immunaktivering spelar en central roll i patofysiologin för allvarlig infektion över ett spektrum av mikrobiella etiologier, inklusive dengue, bakteriell sepsis och influensa. Även om de flesta studier har registrerat barn på sjukhus, tyder en nyligen genomförd studie som rekryterar vuxna som besöker tanzanianska öppenvårdskliniker att detta tillvägagångssätt skulle kunna underlätta triage när patienter först kommer till vården från samhället.

Antaganden, begränsningar och generaliserbarhet

Det grundläggande antagandet som ligger till grund för detta tillvägagångssätt är att det finns slutgiltiga gemensamma vägar till allvarlig febersjukdom och att markörer för dessa vägar kommer att vara förhöjda och mätbara vid en tillräckligt tidig tidpunkt under sjukdomsförloppet för att på ett meningsfullt sätt bidra till patientbedömning och triage. Även om detta är känt för kliniska parametrar som vitala tecken, stödjer en växande mängd bevis denna tes: endotel- och immunaktivering verkar vara en del av en slutgiltig gemensam väg till allvarlig sjukdom. Dessutom inträffar förändringar i mikrovaskulär fysiologi tidigt i sjukdomsförloppet för vanliga febersjukdomar i barndomen.

Denna studie kommer att rekrytera barn i åldern > 28 dagar och < 5 år med akut febersjukdom. De största begränsningarna är därför uteslutningen av nyfödda och äldre barn, och beslutet att basera urvalskriterierna kring feber. Detta kommer att begränsa möjligheten att utveckla ett sparsamt verktyg för alla barn som presenterar sig med misstänkt infektion i samhället.

Beslutet att begränsa rekryteringen till barn i åldern > 28 dagar och < 5 år återspeglar det faktum att (a) alla febrila nyfödda behöver ytterligare bedömning, (b) utanför neonatalområdet drabbar den största sjukdomsbördan barn under fem år , och (c) att inkludera äldre barn skulle kräva avsevärt större resurser för att säkerställa förmågan att undersöka interaktionen mellan prediktiv prestation med åldern.

Beslutet att begränsa studien till barn med onormal temperatur eller kort anamnes på feber återspeglar det faktum att (a) dessa inklusionskriterier förväntas fånga majoriteten av barn med misstänkt sepsis (TuNDRA-studie, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], opublicerade data), och (b) att begränsa denna första studie till den febrila befolkningen kommer att begränsa heterogenitet, vilket ökar sannolikheten för framgång samtidigt som ett viktigt folkhälsoproblem tas upp.

Denna studie syftar till att utveckla en riskprediktionsalgoritm för att förbättra bedömningen av sjukdomens svårighetsgrad hos barn med feber på landsbygden och/eller avlägset belägna samhällen och decentraliserade vårdmodeller. Emellertid kräver härledning av en förutsägelsealgoritm ett visst antal "utfallshändelser" (episoder av allvarlig sjukdom), och därför skulle det vara logistiskt och ekonomiskt utmanande att rekrytera febrila barn som presenterar sig på perifera nivåer i hälsosystemet.

För att övervinna denna utmaning kommer Spot Sepsis att rekrytera patienter som kommer till medelhälsovårdsinrättningar, till exempel distrikts- och/eller provinssjukhus, där svåra sjukdomar förekommer oftare. Utredarna inser dock att denna kompromiss riskerar en potentiell förlust av generaliserbarhet till gemenskapsinställningar (den ultimata avsedda användningsinställningen för algoritmen).

För att mildra denna risk fungerar de platser som valts för Spot Sepsis som en primär tillgång till hälsovård för en övervägande landsbygd och/eller underbetjänad befolkning, vars demografi är representativ för patienter som upplever lägre vårdnivåer. Följaktligen är den primära skillnaden mellan platserna för Spot Sepsis och platserna för eventuellt avsedd användning, hur ofta barn som riskerar att drabbas av allvarlig sjukdom deltar, snarare än systematiska skillnader i deras demografiska egenskaper (som erkänner att det kan finnas skillnader mellan patienter som vänder sig till poliklinisk sjukhus avdelningar jämfört med vårdmiljöer). Detta kommer att maximera chansen för framgångsrik validering utanför urvalet och generaliserbarhet av verktyget till gemenskapsinställningar.

NOTERA

Dessutom är en större förståelse för biomarkörkinetik avgörande. För att undersöka detta ytterligare kommer utredarna att utföra en explorativ kapslad fall-kontroll sub-studie på platsen i Kambodja för att undersöka om kinetiken för biomarkörsvaret skiljer sig mellan inlagda barn som utvecklar allvarlig sjukdom och sjukhuskontroller. Vidare är fynden att angiopoietinaxeln kan förbli aktiverad bortom uppenbar klinisk upplösning och förmedlar en överdriven risk för dödlighet efter utskrivning, överensstämmande med hög mortalitet efter utskrivning som observerats hos vuxna med bakteriell sepsis och hos barn på sjukhus i LMIC. Om det bekräftas kan mätning av biomarkörer för endotel- och immunaktivering vid utskrivning hjälpa till att prioritera barn i riskzonen för uppföljning. På platsen i Kambodja kommer biomarkörnivåer att mätas vid utskrivning och patientuppföljning förlängs till sex månader för att avgöra om barn med risk för dåliga resultat lätt kan identifieras före utskrivning och prioriteras för poliklinisk eller samhällsbaserad uppföljning.