Forudsigelse af sygdoms sværhedsgrad hos små børn, der præsenterer sig med akut febersygdom i ressourcebegrænsede indstillinger (SPOT-SEPSIS)

Baggrund

Febersygdomme er blandt de mest almindelige årsager til, at forældre søger ikke-rutinemæssig sundhedspleje til deres børn, og en del udvikler sig til alvorlig sygdom med betydelig risiko for dødelighed. Sepsis, defineret som akut livstruende organdysfunktion forårsaget af et dysreguleret værtsrespons på infektion, bærer betydelig morbiditet. Forekomsten er højest i den pædiatriske aldersgruppe, med anslået, at over fire millioner børn udvikler sepsis hvert år. Dette skøn er nødvendigvis konservativt, da byrden af ​​sepsis er størst i lav- og mellemindkomstlande (LMIC'er), hvor data på befolkningsniveau ikke er let tilgængelige.

Det er udfordrende at skelne febrile børn, der kræver henvisning eller indlæggelse på hospital, fra dem, der trygt kan passes i samfundet. I mange tropiske omgivelser er rationel triage særlig vanskelig: sundhedsudbydere modtager begrænset træning, og mange akutte febersyndromer er klinisk umulige at skelne, men har forskellige sygdomsforløb og kræver forskellige indgreb. Især i konfliktsituationer involverer henvisningsbeslutninger komplekse mekanismer, omkostninger og risici for både patient og udbyder. Som følge heraf kompromitteres patientforløbet: børn med alvorlig sygdom bliver ikke anerkendt, mens dem med mildere sygdomme bliver unødigt indlagt på hospitalet.

Sundhedsudbydere er uddannet til at udføre systematiske kliniske vurderinger, som fokuserer på at fremkalde symptomer og tegn, der forudsiger dårlige resultater. Mens værktøjer såsom Verdenssundhedsorganisationens Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) sigter mod at understøtte dette, er resultaterne inkonsekvente, og efterlevelsen er dårlig. Integration af flere syndromspecifikke algoritmer er upraktisk for mange sundhedspersonale med begrænset kompetence. En nylig systematisk gennemgang konkluderede, at validiteten af ​​eksisterende pædiatriske triage-værktøjer er usikker, og at ingen sandsynligvis vil være pålidelige i miljøer med begrænsede ressourcer.

Adskillige kliniske sværhedsgradsscoringssystemer forudsiger forværring hos indlagte patienter, og der er gjort nylige forsøg på at tilpasse disse til den pædiatriske befolkning.

Mange kræver dog fysiologiske variabler, der kun rutinemæssigt måles på intensivafdelingen (ICU), og forenklede versioner fungerer inkonsekvent. Derudover er det usikkert, om disse værktøjer kan generaliseres til LMIC'er, og der kræves yderligere arbejde for at udforske deres anvendelighed på triagepunktet.

Begrundelse

Spot Sepsis vil indsamle de nødvendige data for at muliggøre en evaluering af eksisterende sværhedsgradsscoringssystemer på triagepunktet og afgøre, om en kombinatorisk tilgang, der bruger enkle at fremkalde kliniske egenskaber og måling af værtsbiomarkører, rummer potentiale for udbredt folkesundhedspåvirkning.

Kontekstegnede værktøjer, der muliggør pålidelig vurdering af sygdomssværhedsgraden hos febrile børn, har et stort potentiale til at forbedre patientforløbet og sikre optimal allokering af knappe ressourcer. Patogen-specifik diagnostik alene er ikke tilstrækkelig til at forbedre den kliniske håndtering af febril sygdom: Størstedelen af ​​børn i LMIC'er er til stede på faciliteter med begrænset diagnostisk støtte og endda velressourcemæssige forskningsundersøgelser fastslår ofte kun en mikrobiologisk årsag hos et mindretal af febrile patienter. Desuden kan et barns sygdomsforløb under mange omstændigheder, selv når et patogen identificeres, forblive uforudsigeligt.

Karakterisering af værtsresponset repræsenterer en alternativ strategi, som har potentiale til at være robust over for heterogenitet i feberætiologi og anvendelig for alle febrile børn, uanset om en mikrobiologisk årsag til deres sygdom kan identificeres. I betragtning af vidtgående patogen (ætiologi og/eller inokulum) og værts- (genetisk og/eller immunologisk) mangfoldighed, vil værktøjer, der kombinerer flere parametre, sandsynligvis være mest effektive: en ensartet patofysiologisk forstyrrelse er usandsynlig.

Score for Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) er foreslået som et sparsomt værktøj til risikostratificering af voksne indlagt på intensivafdelingen (ICU) med mistanke om infektion. Nyligt arbejde har tilpasset SOFA til pædiatrisk brug (pSOFA), med opmuntrende resultater. Men både SOFA og pSOFA er valideret for patienter indlagt på intensivafdelingen. Mens quick-SOFA (qSOFA), en forenklet version af SOFA bestående af tre simple kliniske variabler (mental status, respirationsfrekvens og systolisk blodtryk), klarer sig godt hos voksne hospitalsindlagte uden for intensivafdelingen, ser det ud til at være mindre nyttigt i LMIC'er, når det er tilpasset til brug hos børn og uden for hospitalsmiljøet. Det skal bemærkes, at unormalt systolisk blodtryk er kendt for at være et sent tegn hos syge børn, og blodtryksmålere er ofte ikke til stede uden for hospitalsmiljøer i LMIC'er. I erkendelse af, at forskellige kliniske parametre kan være relevante for febrile børn ved triagepunktet i LMIC'er, identificerede en nylig modificeret Delphi-proces 45 mulige prædiktorer for pædiatrisk sepsis, som er mulige at indsamle i ressourcebegrænsede omgivelser. Hvilken af ​​disse der kan være vigtigst er endnu ikke afgjort.

Simple kliniske vurderinger (for eksempel Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) forudsiger dødelighed på hospitaler hos børn med febersygdomme i Afrika syd for Sahara (SSA). Hos børn med svær malaria forbedres ydeevnen af ​​disse vurderinger, når de kombineres med måling af visse værtsbiomarkører, såsom dem, der afspejler endotel- og immunaktivering, herunder angiopoietin-2 (Ang-2) og opløselig udløsende receptor udtrykt på myeloidceller-1 (sTREM- 1). Det er vigtigt, at dette står i kontrast til laboratorieindikatorer såsom venøst ​​laktat, som skønt forudsiger dødelighed hos børn med febril sygdom, ikke forbedrer diskrimination af klinisk vurdering.30,31 Dette tyder på, at mens konventionelle laboratorieindikatorer kan være rå biokemiske surrogater til klinisk vurdering, kan visse biomarkører afspejle subklinisk endotel- og immunaktivering og have potentiale til at forbedre identifikation af børn med risiko for alvorlig febersygdom.

De fleste undersøgelser til dato har fokuseret på malaria hos afrikanske børn. Der findes begrænsede data fra Asien, og ikke-malaria febersygdomme er forholdsvis understuderet. Nyligt arbejde tyder imidlertid på, at endotel- og immunaktivering spiller en central rolle i patofysiologien af ​​alvorlig infektion på tværs af et spektrum af mikrobielle ætiologier, herunder dengue, bakteriel sepsis og influenza. Selvom de fleste undersøgelser har inkluderet indlagte børn, antyder en nylig undersøgelse, der rekrutterer voksne, der går på ambulatorier i Tanzania, på, at denne tilgang kan hjælpe med triage, når patienterne først kommer til pleje fra lokalsamfundet.

Antagelser, begrænsninger og generaliserbarhed

Den grundlæggende antagelse, der ligger til grund for denne tilgang, er, at der er endelige fælles veje til alvorlig febersygdom, og at markører for disse veje vil være forhøjede og målbare på et tilstrækkeligt tidligt tidspunkt i et sygdomsforløb til at bidrage meningsfuldt til patientvurdering og triage. Selvom dette er kendt for kliniske parametre såsom vitale tegn, understøtter en voksende mængde bevis denne tese: endotel- og immunaktivering ser ud til at være en del af en endelig fælles vej til alvorlig sygdom. Ydermere forekommer ændringer i mikrovaskulær fysiologi tidligt i sygdomsforløbet af almindelige febersygdomme i barndommen.

Denne undersøgelse vil rekruttere børn i alderen > 28 dage og < 5 år med en akut febril sygdom. Derfor er de største begrænsninger udelukkelsen af ​​nyfødte og ældre børn og beslutningen om at basere berettigelseskriterierne omkring feber. Dette vil begrænse muligheden for at udvikle et sparsommeligt værktøj til alle børn, der har mistanke om infektion i samfundet.

Beslutningen om at begrænse rekruttering til børn i alderen > 28 dage og < 5 år afspejler det faktum, at (a) alle febril nyfødte kræver yderligere vurdering, (b) uden for neonatalområdet, den største sygdomsbyrde påvirker børn under fem år , og (c) at inkludere ældre børn ville kræve væsentligt større ressourcer for at sikre beføjelser til at undersøge interaktion mellem prædiktiv præstation med alderen.

Beslutningen om at begrænse undersøgelsen til børn med unormal temperatur eller kort feberhistorie afspejler det faktum, at (a) disse inklusionskriterier forventes at fange størstedelen af ​​børn med mistanke om sepsis (TuNDRA-undersøgelse, Angkor Hospital for børn [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], upublicerede data), og (b) begrænsning af denne indledende undersøgelse til den febrile befolkning vil begrænse heterogenitet, hvilket øger sandsynligheden for succes, mens det stadig adresserer et vigtigt folkesundhedsproblem.

Denne undersøgelse har til formål at udvikle en risikoforudsigelsesalgoritme til at forbedre vurderingen af ​​sygdommens sværhedsgrad af febrile børn i landdistrikter og/eller fjerntliggende lokalsamfund og decentraliserede plejemodeller. Udledning af en forudsigelsesalgoritme kræver imidlertid et vist antal 'udfaldsbegivenheder' (episoder med alvorlig sygdom), og derfor ville det være logistisk og økonomisk udfordrende at rekruttere febrile børn, der præsenterer sig på perifere niveauer af sundhedssystemet.

For at overvinde denne udfordring vil Spot Sepsis rekruttere patienter, der præsenterer sig på mellemniveau sundhedsfaciliteter, for eksempel distrikts- og/eller provinshospitaler, hvor alvorlig sygdom forekommer hyppigere. Efterforskerne erkender dog, at dette kompromis risikerer et potentielt tab af generaliserbarhed til fællesskabsindstillinger (den ultimative tilsigtede brugsindstilling for algoritmen).

For at afbøde denne risiko tjener de steder, der er udvalgt til Spot Sepsis, som det primære punkt for sundhedsadgang for en overvejende landdistrikt og/eller underbetjent befolkning, hvis demografi er repræsentativ for patienter, der præsenterer sig for lavere behandlingsniveauer. Derfor er den primære forskel mellem steder med plet-sepsis og steder med eventuel tilsigtet brug den hyppighed, hvormed børn med risiko for alvorlig sygdom deltager, snarere end systematiske forskelle i deres demografiske karakteristika (der anerkender, at der kan være forskelle i patienter, der henvender sig til ambulant hospital afdelinger sammenlignet med lokale plejemiljøer). Dette vil maksimere chancen for vellykket validering uden for stikprøven og generaliserbarhed af værktøjet til fællesskabsindstillinger.

BEMÆRK

Derudover er en større forståelse af biomarkørkinetik afgørende. For at undersøge dette yderligere vil efterforskerne udføre en eksplorativ indlejret case-control sub-undersøgelse på stedet i Cambodia for at undersøge, om biomarkørresponsets kinetik er forskellig mellem indlagte børn, der udvikler alvorlig sygdom, og hospitalsindlagte kontroller. Ydermere er resultaterne af, at angiopoietin-aksen kan forblive aktiveret ud over tilsyneladende klinisk opløsning, og formidler overdreven dødelighedsrisiko efter udskrivning, i overensstemmelse med høj post-udskrivningsdødelighed observeret hos voksne med bakteriel sepsis og hos indlagte børn i LMIC'er. Hvis det bekræftes, kan måling af biomarkører for endotel- og immunaktivering ved udskrivelse hjælpe med at prioritere børn i risikogruppen til opfølgning. På stedet i Cambodia vil biomarkørniveauer blive målt ved udskrivelse og patientopfølgning forlænget til seks måneder for at afgøre, om børn med risiko for dårlige resultater let kan identificeres før udskrivelse og prioriteres til ambulant eller lokal opfølgning.