Previsão da gravidade da doença em crianças pequenas que apresentam doença febril aguda em ambientes com recursos limitados (SPOT-SEPSIS)

Fundo

As doenças febris estão entre as razões mais comuns pelas quais os pais procuram cuidados de saúde não rotineiros para seus filhos e uma proporção progride para doenças graves com risco substancial de mortalidade. A sepse, definida como disfunção orgânica aguda com risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção, acarreta morbidade significativa. A incidência é maior na faixa etária pediátrica, com uma estimativa de mais de quatro milhões de crianças desenvolvendo sepse a cada ano. Essa estimativa é necessariamente conservadora, pois a carga da sepse é maior em países de baixa e média renda (LMICs), onde os dados populacionais não estão prontamente disponíveis.

Distinguir crianças febris que requerem encaminhamento ou internação hospitalar daquelas que podem ser atendidas com segurança na comunidade é um desafio. Em muitos cenários tropicais, a triagem racional é especialmente difícil: os profissionais de saúde recebem treinamento limitado e muitas síndromes febris agudas são clinicamente indistinguíveis, mas apresentam diferentes trajetórias de doença e requerem diferentes intervenções. Particularmente em cenários de conflito, as decisões de encaminhamento envolvem mecanismos complexos, custos e riscos tanto para o paciente quanto para o profissional. Consequentemente, os resultados dos pacientes são comprometidos: crianças com doenças graves não são reconhecidas, enquanto aquelas com doenças mais leves são hospitalizadas desnecessariamente.

Os profissionais de saúde são treinados para realizar avaliações clínicas sistemáticas, que se concentram na detecção de sintomas e sinais que preveem resultados ruins. Embora ferramentas como a Gestão Integrada de Doenças da Infância (AIDI) da Organização Mundial da Saúde visem apoiar isso, os resultados são inconsistentes e a adesão é baixa. A integração de vários algoritmos específicos de síndrome é impraticável para muitos profissionais de saúde com habilidades limitadas. Uma revisão sistemática recente concluiu que a validade das ferramentas de triagem pediátrica existentes é incerta e que nenhuma provavelmente será confiável em ambientes com recursos limitados.

Numerosos sistemas de pontuação de gravidade clínica preveem a deterioração em pacientes hospitalizados e tentativas recentes foram feitas para adaptá-los à população pediátrica.

No entanto, muitos requerem variáveis ​​fisiológicas que são medidas apenas rotineiramente na unidade de terapia intensiva (UTI) e as versões simplificadas apresentam desempenho inconsistente. Além disso, a generalização dessas ferramentas para LMICs é incerta e mais trabalho é necessário para explorar sua utilidade no ponto de triagem.

Justificativa

O Spot Sepsis coletará os dados necessários para permitir uma avaliação multinacional dos sistemas de pontuação de gravidade existentes no ponto de triagem e determinará se uma abordagem combinatória, utilizando características clínicas simples de obter e medição de biomarcadores do hospedeiro, tem potencial para um impacto generalizado na saúde pública.

Ferramentas apropriadas ao contexto que permitem uma avaliação confiável da gravidade da doença em crianças febris têm grande potencial para melhorar os resultados dos pacientes e garantir a alocação ideal de recursos escassos. Diagnósticos específicos de patógenos por si só não são suficientes para melhorar o manejo clínico da doença febril: a maioria das crianças em países de baixa e média renda se apresenta em instalações com suporte diagnóstico limitado e até estudos de pesquisa com bons recursos, muitas vezes apenas determinam uma causa microbiológica em uma minoria de pacientes febris. Além disso, em muitas circunstâncias, mesmo quando um patógeno é identificado, a trajetória da doença de uma criança pode permanecer imprevisível.

A caracterização da resposta do hospedeiro representa uma estratégia alternativa, que tem potencial para ser resistente à heterogeneidade na etiologia da febre e aplicável a todas as crianças febris, independentemente de uma causa microbiológica de sua doença poder ser identificada. Dada a ampla diversidade de patógenos (etiologia e/ou inóculo) e hospedeiros (genéticos e/ou imunológicos), as ferramentas que combinam vários parâmetros provavelmente serão mais eficazes: um distúrbio fisiopatológico uniforme é improvável.

O escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) é proposto como uma ferramenta parcimoniosa para estratificar o risco de adultos internados na unidade de terapia intensiva (UTI) com suspeita de infecção. Trabalhos recentes adaptaram SOFA para uso pediátrico (pSOFA), com resultados animadores. No entanto, tanto o SOFA quanto o pSOFA são validados para pacientes internados na UTI. Embora o SOFA rápido (qSOFA), uma versão simplificada do SOFA que consiste em três variáveis ​​clínicas simples (estado mental, frequência respiratória e pressão arterial sistólica), tenha bom desempenho em adultos hospitalizados fora da UTI, parece menos útil em países de baixa e média renda, quando adaptado para uso em crianças e fora do ambiente hospitalar. É importante observar que a pressão arterial sistólica anormal é conhecida por ser um sinal tardio em crianças indispostas e os esfigmomanômetros geralmente não estão presentes fora dos ambientes hospitalares em países de baixa e média renda. Reconhecendo que diferentes parâmetros clínicos podem ser relevantes para crianças febris no ponto de triagem em LMICs, um recente processo Delphi modificado identificou 45 possíveis preditores de sepse pediátrica viáveis ​​para coleta em ambientes com recursos limitados. Qual deles pode ser o mais importante ainda está para ser determinado.

Avaliações clínicas simples (por exemplo, o Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) prevêem a mortalidade intra-hospitalar em crianças com doenças febris na África Subsaariana (SSA). Em crianças com malária grave, o desempenho dessas avaliações melhora quando combinado com a medição de certos biomarcadores do hospedeiro, como aqueles que refletem a ativação endotelial e imune, incluindo a angiopoietina-2 (Ang-2) e o receptor desencadeador solúvel expresso nas células mielóides-1 (sTREM- 1). É importante ressaltar que isso contrasta com os indicadores laboratoriais, como o lactato venoso, que, embora preditivo de mortalidade em crianças com doença febril, não melhora a discriminação da avaliação clínica.30,31 Isso sugere que, embora os indicadores laboratoriais convencionais possam ser substitutos bioquímicos brutos para avaliação clínica, certos biomarcadores podem refletir a ativação endotelial e imunológica subclínica e têm potencial para melhorar a identificação de crianças com risco de doença febril grave.

A maioria dos estudos até agora se concentrou na malária em crianças africanas. Existem dados limitados da Ásia e as doenças febris não maláricas são comparativamente pouco estudadas. No entanto, trabalhos recentes sugerem que a ativação endotelial e imune desempenha um papel central na fisiopatologia da infecção grave em um espectro de etiologias microbianas, incluindo dengue, sepse bacteriana e influenza. Além disso, enquanto a maioria dos estudos inscreveu crianças hospitalizadas, um estudo recente que recrutou adultos atendidos em ambulatórios da Tanzânia sugere que essa abordagem pode ajudar na triagem quando os pacientes se apresentam pela primeira vez para atendimento na comunidade.

Suposições, limitações e generalização

A suposição fundamental subjacente a esta abordagem é que existem vias comuns finais para doenças febris graves e que os marcadores dessas vias serão elevados e mensuráveis ​​em um ponto suficientemente precoce no curso de uma doença, para contribuir significativamente para a avaliação e triagem do paciente. Embora isso seja conhecido por parâmetros clínicos, como sinais vitais, um crescente corpo de evidências apóia essa tese: a ativação endotelial e imune parece fazer parte de uma via final comum para doenças graves. Além disso, alterações na fisiologia microvascular ocorrem no início do curso da doença de doenças febris comuns da infância.

Este estudo recrutará crianças com idade > 28 dias e < 5 anos apresentando uma doença febril aguda. Assim, as principais limitações são a exclusão de recém-nascidos e crianças mais velhas e a decisão de basear os critérios de elegibilidade na febre. Isso limitará a capacidade de desenvolver uma ferramenta parcimoniosa para todas as crianças que apresentam suspeita de infecção na comunidade.

A decisão de limitar o recrutamento a crianças com idade > 28 dias e < 5 anos reflete o fato de que, (a) todos os neonatos febris requerem avaliação adicional, (b) fora da faixa neonatal, a maior carga de doenças afeta crianças menores de cinco anos , e (c) incluir crianças mais velhas exigiria recursos substancialmente maiores para garantir o poder de examinar a interação do desempenho preditivo com a idade.

A decisão de limitar o estudo a crianças com temperatura anormal ou história curta de febre reflete o fato de que, (a) espera-se que esses critérios de inclusão capturem a maioria das crianças com suspeita de sepse (estudo TuNDRA, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], dados não publicados) e (b) limitar este estudo inicial à população febril restringirá a heterogeneidade, aumentando a probabilidade de sucesso enquanto ainda aborda um importante problema de saúde pública.

Este estudo tem como objetivo desenvolver um algoritmo de previsão de risco para melhorar a avaliação da gravidade da doença de crianças febris em ambientes rurais e/ou comunidades remotas e modelos descentralizados de atendimento. No entanto, a derivação de um algoritmo de previsão requer um certo número de 'eventos de resultado' (episódios de doença grave) e, portanto, o recrutamento de crianças febris que se apresentam em níveis periféricos do sistema de saúde seria um desafio logístico e financeiro.

Para superar esse desafio, o Spot Sepsis recrutará pacientes que se apresentam em unidades de saúde de nível médio, por exemplo, hospitais distritais e/ou provinciais, onde doenças graves ocorrem com mais frequência. No entanto, os investigadores reconhecem que esse compromisso arrisca uma perda potencial de generalização para configurações de comunidade (a configuração de uso final pretendida para o algoritmo).

Para mitigar esse risco, os locais selecionados para Spot Sepsis servem como um ponto primário de acesso à saúde para uma população predominantemente rural e/ou carente, cujos dados demográficos são representativos de pacientes que se apresentam em níveis mais baixos de atendimento. Portanto, a principal diferença entre os locais do Spot Sepsis e os eventuais locais de uso pretendido é a frequência com que as crianças com risco de doença grave frequentam, em vez de diferenças sistemáticas em suas características demográficas (reconhecendo que pode haver diferenças nos pacientes que se apresentam ao ambulatório do hospital departamentos em comparação com ambientes de cuidados comunitários). Isso maximizará a chance de validação fora da amostra bem-sucedida e generalização da ferramenta para configurações da comunidade.

OBSERVAÇÃO

Além disso, uma maior compreensão da cinética dos biomarcadores é crucial. Para investigar isso ainda mais, os investigadores realizarão um subestudo exploratório de controle de caso aninhado no site do Camboja para investigar se a cinética da resposta do biomarcador difere entre crianças hospitalizadas que desenvolvem doenças graves e controles hospitalizados. Além disso, os achados de que o eixo da angiopoietina pode permanecer ativado além da resolução clínica aparente e transmite um risco excessivo de mortalidade pós-alta são concordantes com a alta mortalidade pós-alta observada em adultos com sepse bacteriana e em crianças hospitalizadas em países de baixa e média renda. Se confirmado, medir biomarcadores de ativação endotelial e imune na alta pode ajudar a priorizar crianças em risco para acompanhamento. No local do Camboja, os níveis de biomarcadores serão medidos na alta e o acompanhamento do paciente estendido para seis meses para determinar se as crianças em risco de resultados ruins podem ser prontamente identificadas antes da alta e priorizadas para acompanhamento ambulatorial ou comunitário.