자원이 제한된 환경에서 급성 열성 질환을 나타내는 어린 아이들의 질병 심각도 예측 (SPOT-SEPSIS)

배경

열성 질환은 부모가 자녀를 위해 비일상적인 의료 서비스를 찾는 가장 일반적인 이유 중 하나이며, 그 중 일부는 상당한 사망 위험이 있는 중증 질환으로 진행됩니다. 감염에 대한 숙주 반응의 조절 장애로 인한 급성 생명을 위협하는 기관 기능 장애로 정의되는 패혈증은 심각한 이환율을 수반합니다. 발병률은 소아 연령 범위에서 가장 높으며, 매년 약 400만 명 이상의 어린이가 패혈증을 앓는 것으로 추정됩니다. 인구 수준 데이터를 쉽게 사용할 수 없는 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 패혈증의 부담이 가장 크기 때문에 이 추정치는 반드시 보수적입니다.

지역사회에서 안전하게 돌볼 수 있는 어린이와 병원에 의뢰 또는 입원이 필요한 열이 있는 어린이를 구별하는 것은 어려운 일입니다. 많은 열대 환경에서는 합리적인 분류가 특히 어렵습니다. 의료 제공자는 제한된 교육을 받고 많은 급성 열성 증후군은 임상적으로 구별할 수 없지만 질병 궤적이 다르고 개입이 필요합니다. 특히 갈등 상황에서 의뢰 결정에는 환자와 제공자 모두에게 복잡한 메커니즘, 비용 및 위험이 수반됩니다. 결과적으로 환자 결과가 손상됩니다. 심각한 질병을 가진 어린이는 인식되지 않고 가벼운 질병을 가진 어린이는 불필요하게 입원합니다.

의료 서비스 제공자는 나쁜 결과를 예측하는 증상 및 징후를 도출하는 데 중점을 둔 체계적인 임상 평가를 수행하도록 교육을 받았습니다. 세계보건기구의 IMCI(International Management of Childhood Illness)와 같은 도구가 이를 지원하는 것을 목표로 하지만 결과는 일관되지 않고 순응도가 낮습니다. 여러 증후군 특정 알고리즘의 통합은 많은 제한된 기술 의료 종사자에게 비실용적입니다. 최근의 체계적 검토는 기존 소아 분류 도구의 유효성이 불확실하며 리소스가 제한된 환경에서 신뢰할 수 있는 도구가 없다고 결론지었습니다.

수많은 임상 중증도 점수 시스템이 입원 환자의 악화를 예측하고 최근 이를 소아 집단에 적용하려는 시도가 이루어졌습니다.

그러나 많은 경우 중환자실(ICU)에서만 일상적으로 측정되는 생리적 변수가 필요하며 단순화된 버전은 일관되지 않게 작동합니다. 또한 LMIC에 대한 이러한 도구의 일반화 가능성은 불확실하며 분류 시점에서 도구의 유용성을 탐색하기 위해 추가 작업이 필요합니다.

이론적 해석

Spot Sepsis는 선별 시점에서 기존 중증도 점수 시스템의 다국적 평가를 허용하는 데 필요한 데이터를 수집하고 간단하게 유도할 수 있는 임상 특징과 숙주 바이오마커의 측정을 활용하는 조합적 접근 방식이 잠재력을 보유하는지 여부를 결정합니다. 광범위한 공중 보건 영향을 위해.

열이 있는 소아에서 신뢰할 수 있는 질병 중증도 평가를 가능하게 하는 상황에 적합한 도구는 환자 결과를 개선하고 부족한 자원을 최적으로 할당할 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 병원체 특이적 진단만으로는 열성 질환의 임상적 관리를 개선하기에 충분하지 않습니다. 저소득층 아동의 대다수는 진단 지원이 제한적인 시설에 있으며 자원이 풍부한 연구 조사에서도 소수의 열성 환자에게서 미생물학적 원인을 확인하는 경우가 많습니다. 게다가 많은 상황에서 병원체가 확인되더라도 어린이의 질병 궤적은 예측할 수 없는 상태로 남아 있을 수 있습니다.

숙주 반응을 특성화하는 것은 발열 병인의 이질성에 강력하고 질병의 미생물학적 원인이 식별될 수 있는지 여부에 관계없이 모든 열이 있는 어린이에게 적용할 수 있는 대안 전략을 나타냅니다. 광범위한 병원체(병인 및/또는 접종) 및 숙주(유전 및/또는 면역학적) 다양성이 주어지면 여러 매개변수를 결합하는 도구가 가장 효과적일 가능성이 높습니다.

SOFA(Sequential Organ Failure Assessment) 점수는 감염이 의심되는 중환자실(ICU)에 입원한 성인을 위험 계층화하기 위한 인색한 도구로 제안됩니다. 최근 연구에서는 소아용 SOFA(pSOFA)를 적용하여 고무적인 결과를 얻었습니다. 그러나 SOFA와 pSOFA는 모두 ICU에 입원한 환자에 대해 검증됩니다. 3가지 간단한 임상 변수(정신 상태, 호흡수 및 수축기 혈압)로 구성된 SOFA의 단순화된 버전인 qSOFA(quick-SOFA)는 ICU 외부의 입원 성인에서 잘 수행되지만 LMIC에서는 적응할 때 덜 유용해 보입니다. 어린이와 병원 환경 밖에서 사용하기 위한 것입니다. 주목할 점은 비정상적인 수축기 혈압은 몸이 좋지 않은 어린이의 후기 징후로 알려져 있으며 혈압계는 LMIC의 병원 환경 외에는 종종 존재하지 않는다는 것입니다. 다른 임상 매개변수가 LMIC의 분류 지점에서 열이 있는 어린이와 관련이 있을 수 있음을 인식하여 최근 수정된 Delphi 프로세스는 자원이 제한된 환경에서 수집할 수 있는 소아 패혈증의 가능한 예측인자 45개를 확인했습니다. 이들 중 가장 중요한 것은 아직 결정되지 않았습니다.

간단한 임상 평가(예: Lambaréné Organ Dysfunction Score[LODS])는 사하라 사막 이남 아프리카(SSA)에서 열병이 있는 어린이의 병원 내 사망률을 예측합니다. 중증 말라리아가 있는 어린이의 경우 이러한 평가 성능은 안지오포이에틴-2(Ang-2) 및 골수 세포-1(sTREM- 1). 중요한 것은 이것이 열성 질환이 있는 어린이의 사망률을 예측하지만 임상 평가의 차별을 개선하지 않는 정맥 젖산염과 같은 실험실 지표와 대조된다는 것입니다.30,31 이것은 기존의 실험실 지표가 임상 평가를 위한 조잡한 생화학적 대용물일 수 있는 반면, 특정 바이오마커는 준임상 내피 및 면역 활성화를 반영할 수 있으며 심각한 열성 질환의 위험이 있는 어린이의 식별을 개선할 수 있는 잠재력이 있음을 시사합니다.

현재까지 대부분의 연구는 아프리카 어린이의 말라리아에 초점을 맞추었습니다. 아시아 지역의 데이터는 제한적이며 비말라리아성 열성 질환은 상대적으로 연구가 부족합니다. 그러나, 최근 연구는 내피 및 면역 활성화가 뎅기열, 세균성 패혈증 및 인플루엔자를 포함하는 미생물 병인의 스펙트럼에 걸쳐 중증 감염의 병태생리학에서 중심적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 또한 대부분의 연구가 입원 아동을 등록했지만 탄자니아 외래 진료소에 다니는 성인을 모집한 최근 연구에서는 이 접근 방식이 환자가 지역 사회에서 치료를 받기 위해 처음 방문했을 때 분류에 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

가정, 한계 및 일반화 가능성

이 접근 방식의 기본 가정은 중증 열성 질환에 대한 최종 공통 경로가 있으며 이러한 경로의 지표가 환자 평가 및 분류에 의미 있게 기여할 수 있도록 질병 과정의 충분히 초기 시점에서 상승하고 측정 가능하다는 것입니다. 이것은 활력 징후와 같은 임상적 매개변수에 대해 알려져 있지만, 점점 더 많은 증거가 이 논문을 뒷받침합니다. 내피 및 면역 활성화는 심각한 질병에 대한 최종 공통 경로의 일부인 것으로 보입니다. 또한, 미세혈관 생리학의 변화는 일반적인 소아 열성 질환의 질병 경과 초기에 발생합니다.

이 연구는 급성 열성 질환을 나타내는 생후 28일 초과 및 5세 미만 어린이를 모집합니다. 따라서 주요 제한 사항은 신생아 및 고연령 소아를 제외하고 열에 대한 자격 기준을 기반으로 결정하는 것입니다. 이것은 지역 사회에서 감염이 의심되는 모든 어린이를 위한 검소한 도구를 개발하는 능력을 제한할 것입니다.

생후 28일 초과 및 5세 미만 아동으로 모집을 제한하기로 한 결정은 (a) 모든 열성 신생아는 추가 평가가 필요하고, (b) 신생아 범위를 벗어나는 질병의 가장 큰 부담은 5세 미만 아동에게 영향을 미친다는 사실을 반영합니다. 및 (c) 나이가 많은 어린이를 포함하면 예측 성과와 연령의 상호 작용을 조사할 수 있는 권한을 보장하기 위해 훨씬 더 많은 리소스가 필요합니다.

연구를 비정상적인 체온 또는 짧은 발열 병력이 있는 아동으로 제한하기로 한 결정은 (a) 이러한 포함 기준이 패혈증이 의심되는 아동의 대다수를 포착할 것으로 예상된다는 사실을 반영합니다(TuNDRA 연구, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], 미공개 데이터) 및 (b) 이 초기 연구를 발열 인구로 제한하면 이질성을 제한하여 중요한 공중 보건 문제를 해결하면서 성공 가능성을 높일 수 있습니다.

이 연구는 농촌 및/또는 외딴 지역 사회 환경 및 분산된 치료 모델에서 열이 있는 어린이의 질병 중증도 평가를 개선하기 위한 위험 예측 알고리즘을 개발하는 것을 목표로 합니다. 그러나 예측 알고리즘을 유도하려면 특정 수의 '결과 이벤트'(심각한 질병의 에피소드)가 필요하므로 의료 시스템의 주변 수준에서 나타나는 열이 있는 어린이를 모집하는 것은 논리적으로나 재정적으로 어려울 것입니다.

이 문제를 극복하기 위해 Spot Sepsis는 심각한 질병이 더 자주 발생하는 지역 및/또는 지방 병원과 같은 중간 수준의 의료 시설에 입원하는 환자를 모집할 것입니다. 그러나 조사관은 이러한 절충이 커뮤니티 설정(알고리즘의 궁극적인 용도 설정)에 대한 일반화 가능성의 잠재적 손실 위험이 있음을 인식합니다.

이러한 위험을 완화하기 위해 스팟 패혈증을 위해 선택된 사이트는 주로 농촌 및/또는 소외된 인구를 위한 의료 접근의 기본 지점 역할을 하며, 인구 통계는 낮은 수준의 치료를 받는 환자를 대표합니다. 따라서 반점 패혈증 부위와 최종 사용 부위의 주요 차이점은 인구통계학적 특성의 체계적 차이가 아니라 중증 질환의 위험이 있는 어린이가 참석하는 빈도입니다(병원 외래 환자에게 제시하는 환자에 차이가 있을 수 있음을 인정함). 커뮤니티 케어 설정과 비교한 부서). 이렇게 하면 성공적인 샘플 외 유효성 검사 및 커뮤니티 설정에 대한 도구의 일반화 가능성을 극대화할 수 있습니다.

메모

또한, 바이오마커 동역학에 대한 더 많은 이해가 중요합니다. 이를 추가로 조사하기 위해 조사관은 캄보디아 사이트에서 탐색적 내포된 환자-대조군 하위 연구를 수행하여 심각한 질병을 앓는 입원 아동과 입원 대조군 간에 바이오마커 반응의 동역학이 다른지 여부를 조사할 것입니다. 또한, 안지오포이에틴 축이 명백한 임상적 해결 이상으로 활성화된 상태로 유지될 수 있고 과도한 퇴원 후 사망 위험을 전달한다는 발견은 세균성 패혈증이 있는 성인 및 LMIC에 입원한 어린이에서 관찰되는 높은 퇴원 후 사망률과 일치합니다. 확인되면 퇴원 시 내피 및 면역 활성화의 바이오마커를 측정하면 후속 조치를 위해 위험에 처한 어린이의 우선 순위를 정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 캄보디아 현장에서는 퇴원 시 바이오마커 수준을 측정하고 6개월까지 연장된 환자 추적 관찰을 통해 불량한 결과의 위험에 처한 아동을 퇴원 전에 쉽게 식별하고 외래 환자 또는 지역사회 기반 추적에 우선 순위를 둘 수 있는지 여부를 결정합니다.