Previsione della gravità della malattia nei bambini piccoli che presentano una malattia febbrile acuta in contesti con risorse limitate (SPOT-SEPSIS)

Sfondo

Le malattie febbrili sono tra le ragioni più comuni per cui i genitori cercano assistenza sanitaria non di routine per i propri figli e una percentuale progredisce verso una malattia grave con un rischio sostanziale di mortalità. La sepsi, definita come disfunzione d'organo acuta pericolosa per la vita causata da una risposta dell'ospite disregolata all'infezione, comporta una morbilità significativa. L'incidenza è più alta nella fascia di età pediatrica, con una stima di oltre quattro milioni di bambini che sviluppano sepsi ogni anno. Questa stima è necessariamente prudente, poiché l'onere della sepsi è maggiore nei paesi a basso e medio reddito (LMIC) dove i dati a livello di popolazione non sono prontamente disponibili.

Distinguere i bambini febbrili che richiedono il rinvio o il ricovero in ospedale, da quelli che possono essere assistiti in sicurezza nella comunità, è una sfida. In molti ambienti tropicali il triage razionale è particolarmente difficile: gli operatori sanitari ricevono una formazione limitata e molte sindromi febbrili acute sono clinicamente indistinguibili, ma hanno traiettorie diverse della malattia e richiedono interventi diversi. In particolare nei contesti conflittuali, le decisioni di rinvio comportano meccanismi complessi, costi e rischi sia per il paziente che per il fornitore. Di conseguenza, gli esiti dei pazienti sono compromessi: i bambini con malattie gravi non vengono riconosciuti, mentre quelli con malattie più lievi vengono ricoverati inutilmente.

Gli operatori sanitari sono formati per eseguire valutazioni cliniche sistematiche, che si concentrano sull'individuazione di sintomi e segni che predicono esiti negativi. Sebbene strumenti come l'Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità mirino a supportare questo, i risultati sono incoerenti e l'adesione è scarsa. L'integrazione di diversi algoritmi specifici per la sindrome non è pratica per molti operatori sanitari con competenze limitate. Una recente revisione sistematica ha concluso che la validità degli strumenti di triage pediatrico esistenti è incerta e che è probabile che nessuno sia affidabile in ambienti con risorse limitate.

Numerosi sistemi di valutazione della gravità clinica prevedono il deterioramento nei pazienti ospedalizzati e recenti tentativi sono stati fatti per adattarli alla popolazione pediatrica.

Tuttavia, molti richiedono variabili fisiologiche che vengono misurate solo di routine nell'unità di terapia intensiva (ICU) e le versioni semplificate si comportano in modo incoerente. Inoltre, la generalizzabilità di questi strumenti ai LMIC è incerta ed è necessario ulteriore lavoro per esplorare la loro utilità al punto di triage.

Fondamento logico

Spot Sepsis raccoglierà i dati necessari per consentire una valutazione multinazionale dei sistemi di punteggio di gravità esistenti al punto di triage e determinerà se un approccio combinatorio, utilizzando caratteristiche cliniche semplici da ottenere e la misurazione dei biomarcatori dell'ospite, ha un potenziale per un diffuso impatto sulla salute pubblica.

Gli strumenti appropriati al contesto che consentono una valutazione affidabile della gravità della malattia nei bambini febbrili hanno un grande potenziale per migliorare i risultati dei pazienti e garantire un'allocazione ottimale delle scarse risorse. La diagnostica specifica del patogeno da sola non è sufficiente per migliorare la gestione clinica della malattia febbrile: la maggior parte dei bambini nei LMIC si presenta a strutture con supporto diagnostico limitato e persino studi di ricerca con risorse adeguate spesso accertano solo una causa microbiologica in una minoranza di pazienti febbrili. Inoltre, in molte circostanze, anche quando viene identificato un agente patogeno, la traiettoria della malattia di un bambino può rimanere imprevedibile.

La caratterizzazione della risposta dell'ospite rappresenta una strategia alternativa, che ha il potenziale per essere robusta rispetto all'eterogeneità nell'eziologia della febbre e applicabile a tutti i bambini febbrili, indipendentemente dal fatto che possa essere identificata una causa microbiologica della loro malattia. Data l'ampia diversità del patogeno (eziologia e/o inoculo) e dell'ospite (genetica e/o immunologica), è probabile che gli strumenti che combinano più parametri siano i più efficaci: è improbabile un disturbo fisiopatologico uniforme.

Il punteggio SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) viene proposto come uno strumento parsimonioso per la stratificazione del rischio degli adulti ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU) con sospetta infezione. Un lavoro recente ha adattato SOFA per uso pediatrico (pSOFA), con risultati incoraggianti. Tuttavia sia SOFA che pSOFA sono validati per i pazienti ricoverati in terapia intensiva. Mentre quick-SOFA (qSOFA), una versione semplificata di SOFA composta da tre semplici variabili cliniche (stato mentale, frequenza respiratoria e pressione arteriosa sistolica), si comporta bene negli adulti ospedalizzati al di fuori della terapia intensiva, sembra meno utile nei LMIC, quando adattato per l'uso nei bambini e al di fuori dell'ambiente ospedaliero. Da notare che la pressione arteriosa sistolica anormale è nota per essere un segno tardivo nei bambini malati e gli sfigmomanometri spesso non sono presenti al di fuori delle strutture ospedaliere nei LMIC. Riconoscendo che diversi parametri clinici possono essere rilevanti per i bambini febbrili al punto di triage nei LMIC, un recente processo Delphi modificato ha identificato 45 possibili predittori di sepsi pediatrica fattibili per la raccolta in contesti con risorse limitate. Quale di questi potrebbe essere il più importante è ancora da determinare.

Semplici valutazioni cliniche (ad esempio, il Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) prevedono la mortalità in ospedale nei bambini con malattie febbrili nell'Africa subsahariana (SSA). Nei bambini con malaria grave le prestazioni di queste valutazioni migliorano se combinate con la misurazione di alcuni biomarcatori dell'ospite, come quelli che riflettono l'attivazione endoteliale e immunitaria, tra cui l'angiopoietina-2 (Ang-2) e il recettore attivatore solubile espresso sulle cellule mieloidi-1 (sTREM- 1). È importante sottolineare che questo contrasta con gli indicatori di laboratorio come il lattato venoso, che sebbene sia predittivo di mortalità nei bambini con malattia febbrile, non migliora la discriminazione della valutazione clinica.30,31 Ciò suggerisce che mentre gli indicatori di laboratorio convenzionali possono essere rozzi surrogati biochimici per la valutazione clinica, alcuni biomarcatori possono riflettere l'attivazione endoteliale e immunitaria subclinica e avere il potenziale per migliorare l'identificazione dei bambini a rischio di grave malattia febbrile.

La maggior parte degli studi fino ad oggi si sono concentrati sulla malaria nei bambini africani. Esistono dati limitati dall'Asia e le malattie febbrili non malariche sono relativamente poco studiate. Tuttavia, lavori recenti suggeriscono che l'attivazione endoteliale e immunitaria svolgono un ruolo centrale nella fisiopatologia dell'infezione grave in uno spettro di eziologie microbiche, tra cui dengue, sepsi batterica e influenza. Inoltre, mentre la maggior parte degli studi ha arruolato bambini ospedalizzati, un recente studio che ha reclutato adulti che frequentano cliniche ambulatoriali della Tanzania, suggerisce che questo approccio potrebbe aiutare il triage quando i pazienti si presentano per la prima volta alle cure della comunità.

Presupposti, limiti e generalizzabilità

Il presupposto fondamentale alla base di questo approccio è che ci sono percorsi finali comuni per gravi malattie febbrili e che i marcatori di questi percorsi saranno elevati e misurabili in un momento sufficientemente precoce nel corso di una malattia, per contribuire in modo significativo alla valutazione e al triage del paziente. Sebbene ciò sia noto per parametri clinici come i segni vitali, un numero crescente di prove supporta questa tesi: l'attivazione endoteliale e immunitaria sembra essere parte di un percorso finale comune verso una malattia grave. Inoltre, le alterazioni della fisiologia microvascolare si verificano all'inizio del decorso delle comuni malattie febbrili dell'infanzia.

Questo studio recluterà bambini di età > 28 giorni e < 5 anni che presentano una malattia febbrile acuta. Pertanto, i principali limiti sono l'esclusione di neonati e bambini più grandi e la decisione di basare i criteri di ammissibilità sulla febbre. Ciò limiterà la capacità di sviluppare uno strumento parsimonioso per tutti i bambini che presentano sospetta infezione nella comunità.

La decisione di limitare il reclutamento ai bambini di età > 28 giorni e < 5 anni riflette il fatto che, (a) tutti i neonati febbrili richiedono un'ulteriore valutazione, (b) al di fuori del range neonatale, il maggior carico di malattia colpisce i bambini di età inferiore ai cinque anni e (c) l'inclusione dei bambini più grandi richiederebbe risorse sostanzialmente maggiori per garantire il potere di esaminare l'interazione delle prestazioni predittive con l'età.

La decisione di limitare lo studio ai bambini con una temperatura anormale o una breve storia di febbre riflette il fatto che, (a) questi criteri di inclusione dovrebbero catturare la maggior parte dei bambini con sospetta sepsi (studio TuNDRA, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], dati non pubblicati), e (b) limitare questo studio iniziale alla popolazione febbrile limiterà l'eterogeneità, aumentando la probabilità di successo pur affrontando un importante problema di salute pubblica.

Questo studio mira a sviluppare un algoritmo di previsione del rischio per migliorare la valutazione della gravità della malattia dei bambini febbrili in contesti di comunità rurali e/o remote e modelli di cura decentralizzati. Tuttavia, la derivazione di un algoritmo di previsione richiede un certo numero di "eventi di esito" (episodi di malattia grave), e quindi il reclutamento di bambini febbrili che si presentano a livelli periferici del sistema sanitario sarebbe logisticamente e finanziariamente impegnativo.

Per superare questa sfida, Spot Sepsis recluterà i pazienti che si presentano in strutture sanitarie di medio livello, ad esempio ospedali distrettuali e/o provinciali, dove le malattie gravi si verificano più frequentemente. Tuttavia, gli investigatori riconoscono che questo compromesso rischia una potenziale perdita di generalizzabilità alle impostazioni della comunità (l'ultima impostazione di destinazione d'uso per l'algoritmo).

Per mitigare questo rischio, i siti selezionati per Spot Sepsis fungono da punto primario di accesso all'assistenza sanitaria per una popolazione prevalentemente rurale e/o scarsamente servita, i cui dati demografici sono rappresentativi dei pazienti che presentano livelli di assistenza inferiori. Quindi la differenza principale tra i siti Spot Sepsis e gli eventuali siti a destinazione d'uso, è la frequenza con cui i bambini a rischio di malattia grave frequentano, piuttosto che differenze sistematiche nelle loro caratteristiche demografiche (riconoscendo che possono esserci differenze nei pazienti che si presentano in ospedale ambulatoriale dipartimenti rispetto alle strutture di assistenza comunitaria). Ciò massimizzerà le possibilità di validazione fuori campione e di generalizzabilità dello strumento alle impostazioni della comunità.

NOTA

Inoltre, è fondamentale una maggiore comprensione della cinetica dei biomarcatori. Per indagare ulteriormente su questo, i ricercatori eseguiranno un sottostudio caso-controllo nidificato esplorativo presso il sito della Cambogia per verificare se la cinetica della risposta del biomarcatore differisce tra i bambini ospedalizzati che sviluppano una malattia grave e i controlli ospedalizzati. Inoltre, i risultati secondo cui l'asse dell'angiopoietina può rimanere attivato oltre l'apparente risoluzione clinica e comporta un eccesso di rischio di mortalità post-dimissione, è concordante con l'elevata mortalità post-dimissione osservata negli adulti con sepsi batterica e nei bambini ospedalizzati nei LMIC. Se confermata, la misurazione dei biomarcatori dell'attivazione endoteliale e immunitaria alla dimissione potrebbe aiutare a dare la priorità ai bambini a rischio per il follow-up. Nel sito della Cambogia i livelli dei biomarcatori saranno misurati alla dimissione e il follow-up del paziente esteso a sei mesi per determinare se i bambini a rischio di esiti negativi possono essere prontamente identificati prima della dimissione e dare priorità al follow-up ambulatoriale o basato sulla comunità.