Predicción de la gravedad de la enfermedad en niños pequeños que presentan una enfermedad febril aguda en entornos de recursos limitados (SPOT-SEPSIS)

Fondo

Las enfermedades febriles se encuentran entre las razones más comunes por las que los padres buscan atención médica no rutinaria para sus hijos y una proporción progresa a una enfermedad grave con un riesgo sustancial de mortalidad. La sepsis, definida como una disfunción orgánica aguda potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección, conlleva una morbilidad significativa. La incidencia es más alta en el rango de edad pediátrica, con un estimado de más de cuatro millones de niños que desarrollan sepsis cada año. Esta estimación es necesariamente conservadora, ya que la carga de sepsis es mayor en los países de ingresos bajos y medianos (LMIC) donde los datos a nivel de población no están fácilmente disponibles.

Distinguir a los niños febriles que requieren derivación o admisión al hospital, de aquellos que pueden ser atendidos de manera segura en la comunidad, es un desafío. En muchos entornos tropicales, la clasificación racional es especialmente difícil: los proveedores de atención médica reciben capacitación limitada y muchos síndromes febriles agudos son clínicamente indistinguibles, pero tienen diferentes trayectorias de enfermedad y requieren diferentes intervenciones. Particularmente en situaciones de conflicto, las decisiones de derivación involucran mecanismos complejos, costos y riesgos tanto para el paciente como para el proveedor. En consecuencia, los resultados de los pacientes se ven comprometidos: los niños con enfermedades graves pasan desapercibidos, mientras que los que tienen enfermedades más leves son hospitalizados innecesariamente.

Los proveedores de atención médica están capacitados para realizar evaluaciones clínicas sistemáticas, que se enfocan en obtener síntomas y signos que predicen malos resultados. Mientras que herramientas como el Manejo Integrado de las Enfermedades Prevalentes de la Infancia (AIEPI) de la Organización Mundial de la Salud apuntan a respaldar esto, los resultados son inconsistentes y la adherencia es deficiente. La integración de varios algoritmos específicos del síndrome no es práctica para muchos trabajadores de la salud con habilidades limitadas. Una revisión sistemática reciente concluyó que la validez de las herramientas de triaje pediátricas existentes es incierta y que es probable que ninguna sea confiable en entornos con recursos limitados.

Numerosos sistemas de puntuación de gravedad clínica predicen el deterioro en pacientes hospitalizados y se han realizado intentos recientes para adaptarlos a la población pediátrica.

Sin embargo, muchos requieren variables fisiológicas que solo se miden de forma rutinaria en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y las versiones simplificadas funcionan de manera inconsistente. Además, la posibilidad de generalizar estas herramientas a los LMIC es incierta y se requiere más trabajo para explorar su utilidad en el punto de triaje.

Razón fundamental

Spot Sepsis recopilará los datos necesarios para permitir una evaluación en varios países de los sistemas de puntuación de gravedad existentes en el punto de triaje, y determinará si un enfoque combinatorio, que utiliza características clínicas fáciles de obtener y la medición de biomarcadores del huésped, tiene potencial. por el impacto generalizado en la salud pública.

Las herramientas adecuadas al contexto que permiten una evaluación fiable de la gravedad de la enfermedad en niños febriles tienen un gran potencial para mejorar los resultados de los pacientes y garantizar una asignación óptima de los escasos recursos. Los diagnósticos específicos de patógenos por sí solos no son suficientes para mejorar el manejo clínico de la enfermedad febril: la mayoría de los niños en los países de ingresos bajos y medianos se presentan en instalaciones con un apoyo de diagnóstico limitado e incluso estudios de investigación con buenos recursos a menudo solo determinan una causa microbiológica en una minoría de pacientes febriles. Además, en muchas circunstancias, incluso cuando se identifica un patógeno, la trayectoria de la enfermedad de un niño puede seguir siendo impredecible.

La caracterización de la respuesta del huésped representa una estrategia alternativa, que tiene el potencial de ser resistente a la heterogeneidad en la etiología de la fiebre y aplicable a todos los niños febriles, independientemente de si se puede identificar una causa microbiológica de su enfermedad. Dada la amplia diversidad de patógenos (etiología y/o inóculo) y huéspedes (genéticos y/o inmunológicos), es probable que las herramientas que combinan múltiples parámetros sean más eficaces: es poco probable que se produzca una alteración fisiopatológica uniforme.

La puntuación de Evaluación Secuencial de Falla Orgánica (SOFA) se propone como una herramienta parsimoniosa para estratificar el riesgo de adultos ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con sospecha de infección. Trabajos recientes han adaptado SOFA para uso pediátrico (pSOFA), con resultados alentadores. Sin embargo, tanto SOFA como pSOFA están validados para pacientes ingresados ​​en la UCI. Aunque quick-SOFA (qSOFA), una versión simplificada de SOFA que consta de tres variables clínicas simples (estado mental, frecuencia respiratoria y presión arterial sistólica), funciona bien en adultos hospitalizados fuera de la UCI, parece menos útil en LMIC, cuando se adapta para uso en niños y fuera del ámbito hospitalario. Es de destacar que se sabe que la presión arterial sistólica anormal es un signo tardío en los niños enfermos y los esfigmomanómetros a menudo no están presentes fuera de los entornos hospitalarios en los LMIC. Reconociendo que diferentes parámetros clínicos pueden ser relevantes para los niños febriles en el punto de triaje en los países de ingresos bajos y medianos, un proceso Delphi modificado reciente identificó 45 posibles predictores de sepsis pediátrica factibles de recopilar en entornos con recursos limitados. Cuál de estos podría ser más importante aún no se ha determinado.

Evaluaciones clínicas simples (por ejemplo, la puntuación de disfunción orgánica de Lambaréné [LODS]) predicen la mortalidad hospitalaria en niños con enfermedades febriles en el África subsahariana (SSA). En los niños con paludismo grave, el rendimiento de estas evaluaciones mejora cuando se combinan con la medición de ciertos biomarcadores del huésped, como los que reflejan la activación endotelial e inmunitaria, incluida la angiopoyetina-2 (Ang-2) y el receptor desencadenante soluble expresado en las células mieloides-1 (sTREM- 1). Es importante destacar que esto contrasta con indicadores de laboratorio como el lactato venoso, que si bien es predictivo de mortalidad en niños con enfermedad febril, no mejora la discriminación de la evaluación clínica.30,31 Esto sugiere que, si bien los indicadores de laboratorio convencionales pueden ser sustitutos bioquímicos crudos para la evaluación clínica, ciertos biomarcadores pueden reflejar una activación inmunitaria y endotelial subclínica, y tienen el potencial de mejorar la identificación de niños con riesgo de enfermedad febril grave.

La mayoría de los estudios hasta la fecha se han centrado en la malaria en niños africanos. Existen datos limitados de Asia, y las enfermedades febriles no palúdicas están comparativamente poco estudiadas. Sin embargo, un trabajo reciente sugiere que la activación endotelial e inmunitaria desempeña un papel central en la fisiopatología de la infección grave en un espectro de etiologías microbianas, incluido el dengue, la sepsis bacteriana y la influenza. Además, aunque la mayoría de los estudios incluyeron a niños hospitalizados, un estudio reciente que reclutó a adultos que asistían a clínicas ambulatorias de Tanzania sugiere que este enfoque podría ayudar a la clasificación cuando los pacientes se presentan por primera vez para recibir atención de la comunidad.

Supuestos, limitaciones y generalizabilidad

La suposición fundamental que subyace a este enfoque es que existen vías comunes finales para la enfermedad febril grave y que los marcadores de estas vías serán elevados y medibles en un punto suficientemente temprano en el curso de una enfermedad, para contribuir significativamente a la evaluación y clasificación del paciente. Si bien esto se conoce para parámetros clínicos como los signos vitales, un conjunto creciente de pruebas respalda esta tesis: la activación endotelial e inmunitaria parece ser parte de una vía común final hacia una enfermedad grave. Además, las alteraciones en la fisiología microvascular ocurren temprano en el curso de la enfermedad de las enfermedades febriles infantiles comunes.

Este estudio reclutará niños mayores de 28 días y < 5 años que presenten una enfermedad febril aguda. Por lo tanto, las principales limitaciones son la exclusión de recién nacidos y niños mayores, y la decisión de basar los criterios de elegibilidad en torno a la fiebre. Esto limitará la capacidad de desarrollar una herramienta parsimoniosa para todos los niños que presenten sospecha de infección en la comunidad.

La decisión de limitar el reclutamiento a niños > 28 días y < 5 años refleja el hecho de que, (a) todos los recién nacidos febriles requieren una evaluación adicional, (b) fuera del rango neonatal, la mayor carga de enfermedad afecta a los niños menores de cinco años , y (c) la inclusión de niños mayores requeriría recursos sustancialmente mayores para garantizar el poder de examinar la interacción del desempeño predictivo con la edad.

La decisión de limitar el estudio a niños con temperatura anormal o un historial breve de fiebre refleja el hecho de que, (a) se espera que estos criterios de inclusión abarquen a la mayoría de los niños con sospecha de sepsis (estudio TuNDRA, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], datos no publicados), y (b) limitar este estudio inicial a la población febril restringirá la heterogeneidad, lo que aumentará la probabilidad de éxito y al mismo tiempo abordará un importante problema de salud pública.

Este estudio tiene como objetivo desarrollar un algoritmo de predicción de riesgo para mejorar la evaluación de la gravedad de la enfermedad de los niños febriles en entornos comunitarios rurales y/o remotos y modelos de atención descentralizados. Sin embargo, la derivación de un algoritmo de predicción requiere un cierto número de "eventos de resultado" (episodios de enfermedad grave) y, por lo tanto, reclutar niños febriles que se presenten en niveles periféricos del sistema de salud sería un desafío logístico y financiero.

Para superar este desafío, Spot Sepsis reclutará pacientes que se presenten en centros de salud de nivel medio, por ejemplo, hospitales de distrito y/o provinciales, donde la enfermedad grave ocurre con mayor frecuencia. Sin embargo, los investigadores reconocen que este compromiso corre el riesgo de una posible pérdida de generalizabilidad a entornos comunitarios (el entorno de uso final previsto para el algoritmo).

Para mitigar este riesgo, los sitios seleccionados para Spot Sepsis sirven como un punto principal de acceso a la atención médica para una población predominantemente rural y/o desatendida, cuya demografía es representativa de los pacientes que se presentan a niveles de atención más bajos. Por lo tanto, la principal diferencia entre los sitios de Spot Sepsis y los sitios de uso previsto eventuales es la frecuencia con la que asisten los niños con riesgo de enfermedad grave, en lugar de las diferencias sistemáticas en sus características demográficas (reconociendo que puede haber diferencias en los pacientes que acuden a consulta externa del hospital). departamentos en comparación con los entornos de atención comunitaria). Esto maximizará la posibilidad de una validación exitosa fuera de la muestra y la generalización de la herramienta a entornos comunitarios.

NOTA

Además, es crucial una mayor comprensión de la cinética de los biomarcadores. Para investigar esto más a fondo, los investigadores realizarán un subestudio exploratorio anidado de casos y controles en el sitio de Camboya para investigar si la cinética de la respuesta del biomarcador difiere entre los niños hospitalizados que desarrollan una enfermedad grave y los controles hospitalizados. Además, los hallazgos de que el eje de la angiopoyetina puede permanecer activado más allá de la resolución clínica aparente y conlleva un exceso de riesgo de mortalidad posterior al alta concuerda con la alta mortalidad posterior al alta observada en adultos con sepsis bacteriana y en niños hospitalizados en LMIC. Si se confirma, la medición de biomarcadores de activación endotelial e inmunitaria al alta podría ayudar a priorizar el seguimiento de los niños en riesgo. En el sitio de Camboya, los niveles de biomarcadores se medirán al momento del alta y el seguimiento del paciente se extenderá a seis meses para determinar si los niños en riesgo de malos resultados pueden identificarse fácilmente antes del alta y priorizarse para un seguimiento ambulatorio o comunitario.