Przewidywanie ciężkości choroby u małych dzieci z ostrą chorobą gorączkową w warunkach ograniczonych zasobów (SPOT-SEPSIS)

Tło

Choroby przebiegające z gorączką są jednymi z najczęstszych powodów, dla których rodzice szukają nierutynowej opieki zdrowotnej dla swoich dzieci i proporcjonalnie do postępu choroby do ciężkiej choroby ze znacznym ryzykiem zgonu. Sepsa, definiowana jako ostra, zagrażająca życiu dysfunkcja narządów spowodowana rozregulowaną odpowiedzią gospodarza na infekcję, niesie ze sobą znaczną chorobowość. Częstość występowania jest najwyższa w wieku pediatrycznym, a szacuje się, że każdego roku u ponad czterech milionów dzieci rozwija się sepsa. Szacunki te są z konieczności konserwatywne, ponieważ obciążenie sepsą jest największe w krajach o niskich i średnich dochodach (LMIC), w których dane dotyczące populacji nie są łatwo dostępne.

Odróżnienie gorączkujących dzieci, które wymagają skierowania lub przyjęcia do szpitala, od tych, którymi można bezpiecznie opiekować się w społeczności, jest trudne. W wielu środowiskach tropikalnych racjonalna segregacja jest szczególnie trudna: pracownicy służby zdrowia przechodzą ograniczone szkolenie, a wiele ostrych zespołów gorączkowych jest klinicznie nie do odróżnienia, ale mają różne trajektorie choroby i wymagają różnych interwencji. Szczególnie w sytuacjach konfliktowych decyzje o skierowaniu wiążą się ze złożonymi mechanizmami, kosztami i ryzykiem zarówno dla pacjenta, jak i świadczeniodawcy. W rezultacie wyniki pacjentów są zagrożone: dzieci z ciężką chorobą pozostają nierozpoznane, podczas gdy te z łagodniejszymi chorobami są niepotrzebnie hospitalizowane.

Pracownicy służby zdrowia są przeszkoleni w przeprowadzaniu systematycznych ocen klinicznych, które koncentrują się na wywoływaniu objawów i oznak, które przewidują złe wyniki. Chociaż narzędzia takie jak zintegrowane zarządzanie chorobami wieku dziecięcego (IMCI) Światowej Organizacji Zdrowia mają na celu wspieranie tego, wyniki są niespójne, a przestrzeganie zaleceń jest słabe. Integracja kilku algorytmów specyficznych dla zespołu jest niepraktyczna dla wielu pracowników służby zdrowia o ograniczonych umiejętnościach. W niedawnym przeglądzie systematycznym stwierdzono, że ważność istniejących narzędzi segregacji pediatrycznej jest niepewna i że żadne z nich nie będzie prawdopodobnie niezawodne w środowiskach o ograniczonych zasobach.

Liczne systemy oceny ciężkości klinicznej przewidują pogorszenie stanu u hospitalizowanych pacjentów, a ostatnio podjęto próby dostosowania ich do populacji pediatrycznej.

Jednak wiele wymaga zmiennych fizjologicznych, które są rutynowo mierzone na oddziale intensywnej terapii (OIOM), a uproszczone wersje działają niespójnie. Ponadto możliwość uogólnienia tych narzędzi na LMIC jest niepewna i konieczne są dalsze prace w celu zbadania ich przydatności w punkcie segregacji.

Racjonalne uzasadnienie

Spot Sepsis zbierze niezbędne dane, aby umożliwić wielokrajową ocenę istniejących systemów oceny ciężkości w punkcie segregacji i określi, czy podejście kombinatoryczne, wykorzystujące proste do wywołania cechy kliniczne i pomiar biomarkerów żywiciela, ma potencjał za powszechny wpływ na zdrowie publiczne.

Dostosowane do kontekstu narzędzia, które umożliwiają wiarygodną ocenę ciężkości choroby u gorączkujących dzieci, mają ogromny potencjał poprawy wyników leczenia pacjentów i zapewnienia optymalnej alokacji ograniczonych zasobów. Sama diagnostyka swoista dla patogenu nie wystarcza do poprawy klinicznego postępowania w chorobach przebiegających z gorączką: większość dzieci w LMIC zgłasza się do placówek z ograniczonym wsparciem diagnostycznym, a nawet dobrze zaopatrzonymi badaniami naukowymi często ustala się przyczynę mikrobiologiczną tylko u mniejszości pacjentów z gorączką. Co więcej, w wielu okolicznościach, nawet po zidentyfikowaniu patogenu, trajektoria choroby dziecka może pozostać nieprzewidywalna.

Charakterystyka odpowiedzi gospodarza stanowi alternatywną strategię, która może być odporna na heterogeniczność etiologii gorączki i mieć zastosowanie do wszystkich gorączkujących dzieci, niezależnie od tego, czy można zidentyfikować mikrobiologiczną przyczynę ich choroby. Biorąc pod uwagę szeroki zakres patogenów (etiologia i/lub inokulum) oraz żywicieli (genetycznych i/lub immunologicznych), narzędzia łączące wiele parametrów będą prawdopodobnie najbardziej skuteczne: jednolite zaburzenie patofizjologiczne jest mało prawdopodobne.

Skala Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) jest proponowana jako oszczędne narzędzie do stratyfikacji ryzyka dorosłych przyjętych na oddział intensywnej terapii (OIOM) z podejrzeniem zakażenia. Ostatnie prace przystosowały SOFA do użytku pediatrycznego (pSOFA), z zachęcającymi wynikami. Jednak zarówno SOFA, jak i pSOFA są zwalidowane dla pacjentów przyjmowanych na OIOM. Podczas gdy quick-SOFA (qSOFA), uproszczona wersja SOFA składająca się z trzech prostych zmiennych klinicznych (stanu psychicznego, częstości oddechów i skurczowego ciśnienia krwi), sprawdza się dobrze u hospitalizowanych dorosłych poza OIOM, wydaje się mniej przydatna w LMIC, gdy jest dostosowana do stosowania u dzieci i poza szpitalem. Warto zauważyć, że nieprawidłowe skurczowe ciśnienie krwi jest późnym objawem u chorych dzieci, a sfigmomanometry często nie są dostępne poza placówkami szpitalnymi w LMIC. Uznając, że różne parametry kliniczne mogą być istotne dla gorączkujących dzieci w punkcie segregacji w LMIC, niedawno zmodyfikowany proces Delphi zidentyfikował 45 możliwych predyktorów posocznicy dziecięcej, które można zebrać w warunkach ograniczonych zasobów. Który z nich może być najważniejszy, jeszcze nie ustalono.

Proste oceny kliniczne (na przykład skala Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) przewidują śmiertelność wewnątrzszpitalną dzieci z chorobami przebiegającymi z gorączką w Afryce Subsaharyjskiej (SSA). U dzieci z ciężką malarią wyniki tych ocen poprawiają się w połączeniu z pomiarem niektórych biomarkerów gospodarza, takich jak te odzwierciedlające aktywację śródbłonka i układu odpornościowego, w tym angiopoetynę-2 (Ang-2) i rozpuszczalny receptor wyzwalający wyrażany na komórkach mieloidalnych-1 (sTREM- 1). Co ważne, kontrastuje to ze wskaźnikami laboratoryjnymi, takimi jak mleczan żylny, który, chociaż pozwala przewidzieć śmiertelność u dzieci z chorobą przebiegającą z gorączką, nie poprawia dyskryminacji w ocenie klinicznej.30,31 Sugeruje to, że podczas gdy konwencjonalne wskaźniki laboratoryjne mogą być surogatami biochemicznymi do oceny klinicznej, niektóre biomarkery mogą odzwierciedlać subkliniczną aktywację śródbłonka i układu odpornościowego oraz mogą potencjalnie poprawić identyfikację dzieci zagrożonych ciężką chorobą przebiegającą z gorączką.

Większość dotychczasowych badań koncentrowała się na malarii u afrykańskich dzieci. Istnieją ograniczone dane z Azji, a choroby gorączkowe inne niż malaria są stosunkowo słabo zbadane. Jednak ostatnie prace sugerują, że aktywacja śródbłonka i układu odpornościowego odgrywa kluczową rolę w patofizjologii ciężkich infekcji w całym spektrum etiologii drobnoustrojów, w tym dengi, posocznicy bakteryjnej i grypy. Ponadto, podczas gdy większość badań obejmowała hospitalizowane dzieci, niedawne badanie rekrutujące dorosłych uczęszczających do klinik ambulatoryjnych w Tanzanii sugeruje, że takie podejście może pomóc w segregacji, gdy pacjenci po raz pierwszy zgłaszają się do opieki ze społeczności.

Założenia, ograniczenia i uogólnienia

Podstawowym założeniem leżącym u podstaw tego podejścia jest to, że istnieją ostateczne wspólne ścieżki prowadzące do ciężkiej choroby przebiegającej z gorączką oraz że markery tych ścieżek będą podwyższone i mierzalne na wystarczająco wczesnym etapie przebiegu choroby, aby znacząco przyczynić się do oceny i segregacji pacjentów. Chociaż jest to znane w przypadku parametrów klinicznych, takich jak parametry życiowe, coraz więcej dowodów potwierdza tę tezę: aktywacja śródbłonka i układu odpornościowego wydaje się być częścią ostatecznej wspólnej drogi prowadzącej do ciężkiej choroby. Co więcej, zmiany w fizjologii mikrokrążenia pojawiają się na wczesnym etapie przebiegu powszechnych dziecięcych chorób przebiegających z gorączką.

Do tego badania zostaną włączone dzieci w wieku > 28 dni i < 5 lat z ostrą chorobą przebiegającą z gorączką. Dlatego głównymi ograniczeniami są wykluczenie noworodków i starszych dzieci oraz decyzja o ograniczeniu kryteriów kwalifikacyjnych do gorączki. Ograniczy to możliwość opracowania oszczędnego narzędzia dla wszystkich dzieci z podejrzeniem zakażenia w społeczności.

Decyzja o ograniczeniu naboru do dzieci w wieku > 28 dni i < 5 lat odzwierciedla fakt, że (a) wszystkie gorączkujące noworodki wymagają dalszej oceny, (b) poza zakresem noworodkowym największe obciążenie chorobami dotyka dzieci poniżej piątego roku życia oraz (c) włączenie starszych dzieci wymagałoby znacznie większych zasobów, aby zapewnić uprawnienia do badania interakcji predykcyjnych wyników z wiekiem.

Decyzja o ograniczeniu badania do dzieci z nieprawidłową temperaturą lub krótką historią gorączki odzwierciedla fakt, że (a) oczekuje się, że te kryteria włączenia obejmą większość dzieci z podejrzeniem sepsy (badanie TuNDRA, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], dane niepublikowane) oraz (b) ograniczenie tego wstępnego badania do populacji z gorączką ograniczy heterogeniczność, zwiększając prawdopodobieństwo sukcesu przy jednoczesnym rozwiązaniu ważnego problemu zdrowia publicznego.

Niniejsze badanie ma na celu opracowanie algorytmu przewidywania ryzyka w celu poprawy oceny ciężkości choroby gorączkujących dzieci w wiejskich i/lub odległych społecznościach oraz zdecentralizowanych modeli opieki. Jednak wyprowadzenie algorytmu przewidywania wymaga pewnej liczby „zdarzeń końcowych” (epizodów ciężkiej choroby), a zatem rekrutacja gorączkujących dzieci zgłaszających się na peryferyjnych poziomach systemu opieki zdrowotnej byłaby wyzwaniem logistycznym i finansowym.

Aby stawić czoła temu wyzwaniu, Spot Sepsis będzie rekrutować pacjentów zgłaszających się do placówek służby zdrowia średniego szczebla, na przykład szpitali okręgowych i/lub wojewódzkich, gdzie ciężkie choroby występują częściej. Badacze uznają jednak, że ten kompromis grozi potencjalną utratą możliwości uogólnienia do ustawień społeczności (ostateczne ustawienie zamierzonego zastosowania algorytmu).

Aby złagodzić to ryzyko, miejsca wybrane do Spot Sepsis służą jako główny punkt dostępu do opieki zdrowotnej dla populacji głównie wiejskiej i/lub niedostatecznie objętej opieką, której dane demograficzne są reprezentatywne dla pacjentów zgłaszających się do niższych poziomów opieki. Dlatego podstawową różnicą między miejscami Spot Sepsis a miejscami docelowymi jest częstotliwość, z jaką uczęszczają do nich dzieci z ryzykiem ciężkiej choroby, a nie systematyczne różnice w ich charakterystyce demograficznej (przyznając, że mogą istnieć różnice w pacjentach zgłaszających się do szpitali ambulatoryjnych oddziałach w porównaniu z placówkami opieki środowiskowej). Zmaksymalizuje to szansę na pomyślną walidację poza próbą i uogólnienie narzędzia na ustawienia społeczności.

NOTATKA

Ponadto kluczowe znaczenie ma lepsze zrozumienie kinetyki biomarkerów. Aby zbadać to dalej, badacze przeprowadzą eksploracyjne zagnieżdżone badanie podrzędne z kontrolą przypadków w miejscu w Kambodży, aby zbadać, czy kinetyka odpowiedzi biomarkera różni się między hospitalizowanymi dziećmi, u których rozwinęła się ciężka choroba, a hospitalizowanymi kontrolami. Ponadto odkrycie, że oś angiopoetyny może pozostać aktywna poza widocznym klinicznym ustąpieniem i przenosi zwiększone ryzyko śmiertelności po wypisaniu ze szpitala, jest zgodne z wysoką śmiertelnością po wypisaniu ze szpitala obserwowaną u dorosłych z posocznicą bakteryjną i u hospitalizowanych dzieci w LMIC. Jeśli zostanie to potwierdzone, pomiar biomarkerów aktywacji śródbłonka i układu odpornościowego przy wypisie ze szpitala może pomóc w ustaleniu priorytetów dzieci z grupy ryzyka do obserwacji. W miejscu w Kambodży poziomy biomarkerów będą mierzone przy wypisie, a obserwacja pacjenta zostanie przedłużona do sześciu miesięcy w celu ustalenia, czy dzieci zagrożone złymi wynikami można łatwo zidentyfikować przed wypisem i nadać priorytet ambulatoryjnej lub środowiskowej obserwacji.