Vorhersage der Schwere der Krankheit bei kleinen Kindern mit akuter fieberhafter Erkrankung in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen (SPOT-SEPSIS)

Hintergrund

Fiebererkrankungen gehören zu den häufigsten Gründen, warum Eltern eine nicht routinemäßige Gesundheitsversorgung für ihre Kinder in Anspruch nehmen, und ein Teil davon entwickelt sich zu einer schweren Krankheit mit erheblichem Sterblichkeitsrisiko. Sepsis, definiert als akute lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die durch eine fehlregulierte Wirtsantwort auf eine Infektion verursacht wird, ist mit einer erheblichen Morbidität verbunden. Die Inzidenz ist im pädiatrischen Altersbereich am höchsten, mit schätzungsweise über vier Millionen Kindern, die jedes Jahr eine Sepsis entwickeln. Diese Schätzung ist notwendigerweise konservativ, da die Belastung durch Sepsis in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) am größten ist, in denen Daten auf Bevölkerungsebene nicht ohne Weiteres verfügbar sind.

Es ist eine Herausforderung, fieberhafte Kinder, die eine Überweisung oder Einweisung in ein Krankenhaus benötigen, von solchen zu unterscheiden, die in der Gemeinde sicher versorgt werden können. In vielen tropischen Umgebungen ist eine rationale Triage besonders schwierig: Gesundheitsdienstleister erhalten nur eine begrenzte Ausbildung, und viele akute fieberhafte Syndrome sind klinisch nicht zu unterscheiden, haben jedoch unterschiedliche Krankheitsverläufe und erfordern unterschiedliche Interventionen. Insbesondere in Konfliktsituationen sind Überweisungsentscheidungen mit komplexen Mechanismen, Kosten und Risiken für Patient und Anbieter verbunden. Folglich werden die Ergebnisse für die Patienten beeinträchtigt: Kinder mit schweren Erkrankungen werden nicht erkannt, während Kinder mit leichteren Erkrankungen unnötigerweise ins Krankenhaus eingeliefert werden.

Gesundheitsdienstleister sind darin geschult, systematische klinische Bewertungen durchzuführen, die sich auf das Auslösen von Symptomen und Anzeichen konzentrieren, die schlechte Ergebnisse vorhersagen. Während Instrumente wie das Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) der Weltgesundheitsorganisation darauf abzielen, dies zu unterstützen, sind die Ergebnisse uneinheitlich und die Therapietreue gering. Die Integration mehrerer syndromspezifischer Algorithmen ist für viele Gesundheitsfachkräfte mit begrenzten Fähigkeiten unpraktisch. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung kam zu dem Schluss, dass die Gültigkeit bestehender pädiatrischer Triage-Tools ungewiss ist und dass wahrscheinlich keine in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen zuverlässig ist.

Zahlreiche Bewertungssysteme für den klinischen Schweregrad prognostizieren eine Verschlechterung bei Krankenhauspatienten, und es wurden kürzlich Versuche unternommen, diese an die pädiatrische Population anzupassen.

Viele erfordern jedoch physiologische Variablen, die nur routinemäßig auf der Intensivstation (ICU) gemessen werden, und vereinfachte Versionen weisen eine uneinheitliche Leistung auf. Darüber hinaus ist die Verallgemeinerbarkeit dieser Tools für LMICs ungewiss, und es sind weitere Arbeiten erforderlich, um ihren Nutzen am Point-of-Triage zu untersuchen.

Begründung

Spot Sepsis wird die notwendigen Daten sammeln, um eine länderübergreifende Bewertung bestehender Bewertungssysteme für den Schweregrad zum Zeitpunkt der Triage zu ermöglichen und festzustellen, ob ein kombinatorischer Ansatz unter Verwendung einfach zu erhebender klinischer Merkmale und Messung von Wirtsbiomarkern Potenzial hat für weitreichende Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit.

Kontextangepasste Tools, die eine zuverlässige Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung bei fiebrigen Kindern ermöglichen, haben ein großes Potenzial, die Behandlungsergebnisse zu verbessern und eine optimale Allokation knapper Ressourcen sicherzustellen. Eine erregerspezifische Diagnostik allein reicht nicht aus, um das klinische Management fieberhafter Erkrankungen zu verbessern: Die Mehrheit der Kinder in LMICs stellt sich in Einrichtungen mit begrenzter diagnostischer Unterstützung vor, und selbst gut ausgestattete Forschungsstudien stellen oft nur bei einer Minderheit der fieberhaften Patienten eine mikrobiologische Ursache fest. Darüber hinaus kann der Krankheitsverlauf eines Kindes in vielen Fällen unvorhersehbar bleiben, selbst wenn ein Pathogen identifiziert wird.

Die Charakterisierung der Wirtsreaktion stellt eine alternative Strategie dar, die potenziell robust gegenüber der Heterogenität der Fieberätiologie ist und auf alle fieberhaften Kinder anwendbar ist, unabhängig davon, ob eine mikrobiologische Ursache ihrer Krankheit identifiziert werden kann. Angesichts der weitreichenden Diversität von Erregern (Ätiologie und/oder Inokulum) und Wirten (genetisch und/oder immunologisch) sind Instrumente, die mehrere Parameter kombinieren, wahrscheinlich am effektivsten: Eine einheitliche pathophysiologische Störung ist unwahrscheinlich.

Der Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score wird als sparsames Instrument zur Risikostratifizierung von Erwachsenen vorgeschlagen, die mit Verdacht auf eine Infektion auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert werden. Jüngste Arbeiten haben SOFA für die pädiatrische Verwendung (pSOFA) angepasst, mit ermutigenden Ergebnissen. Allerdings sind sowohl SOFA als auch pSOFA für Patienten validiert, die auf der Intensivstation aufgenommen werden. Während Quick-SOFA (qSOFA), eine vereinfachte Version von SOFA, die aus drei einfachen klinischen Variablen (mentaler Zustand, Atemfrequenz und systolischer Blutdruck) besteht, bei hospitalisierten Erwachsenen außerhalb der Intensivstation gut funktioniert, scheint es bei LMICs weniger nützlich zu sein, wenn es angepasst wird zur Anwendung bei Kindern und außerhalb des Krankenhausumfelds. Bemerkenswert ist, dass abnormaler systolischer Blutdruck bekanntermaßen ein spätes Zeichen bei kranken Kindern ist und Blutdruckmessgeräte außerhalb von Krankenhäusern in LMICs oft nicht vorhanden sind. In Anbetracht der Tatsache, dass verschiedene klinische Parameter für Kinder mit Fieber zum Zeitpunkt der Triage in LMICs relevant sein können, identifizierte ein kürzlich durchgeführter modifizierter Delphi-Prozess 45 mögliche Prädiktoren für pädiatrische Sepsis, die in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen gesammelt werden können. Welche davon am wichtigsten sein könnten, muss noch bestimmt werden.

Einfache klinische Bewertungen (z. B. der Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) sagen die Krankenhaussterblichkeit bei Kindern mit fieberhaften Erkrankungen in Subsahara-Afrika (SSA) voraus. Bei Kindern mit schwerer Malaria verbessert sich die Leistung dieser Bewertungen, wenn sie mit der Messung bestimmter Biomarker des Wirts kombiniert werden, wie z. 1). Wichtig ist, dass dies im Gegensatz zu Laborindikatoren wie venösem Laktat steht, das, obwohl es die Mortalität bei Kindern mit fieberhafter Erkrankung vorhersagt, die Unterscheidung der klinischen Bewertung nicht verbessert.30,31 Dies deutet darauf hin, dass herkömmliche Laborindikatoren zwar grobe biochemische Surrogate für die klinische Bewertung sein können, bestimmte Biomarker jedoch subklinische Endothel- und Immunaktivierung widerspiegeln und das Potenzial haben, die Identifizierung von Kindern mit dem Risiko einer schweren fieberhaften Erkrankung zu verbessern.

Die meisten Studien haben sich bisher auf Malaria bei afrikanischen Kindern konzentriert. Aus Asien liegen nur begrenzte Daten vor, und fieberhafte Erkrankungen ohne Malaria sind vergleichsweise wenig untersucht. Jüngste Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass Endothel- und Immunaktivierung eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie schwerer Infektionen über ein Spektrum mikrobieller Ätiologien hinweg spielen, darunter Dengue, bakterielle Sepsis und Influenza. Während die meisten Studien Kinder im Krankenhaus eingeschlossen haben, legt eine kürzlich durchgeführte Studie, bei der Erwachsene rekrutiert wurden, die tansanische Ambulanzen besuchen, nahe, dass dieser Ansatz die Triage unterstützen könnte, wenn Patienten zum ersten Mal zur Versorgung durch die Gemeinde kommen.

Annahmen, Einschränkungen und Verallgemeinerbarkeit

Die grundlegende Annahme, die diesem Ansatz zugrunde liegt, ist, dass es letzte gemeinsame Wege zu einer schweren fieberhaften Erkrankung gibt und dass Marker dieser Wege zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt im Krankheitsverlauf erhöht und messbar sind, um einen sinnvollen Beitrag zur Patientenbewertung und -triage zu leisten. Während dies für klinische Parameter wie Vitalfunktionen bekannt ist, stützt eine wachsende Zahl von Beweisen diese These: Endothel- und Immunaktivierung scheinen Teil eines letzten gemeinsamen Wegs zu schweren Erkrankungen zu sein. Darüber hinaus treten Veränderungen in der mikrovaskulären Physiologie früh im Krankheitsverlauf von häufigen fieberhaften Erkrankungen im Kindesalter auf.

Für diese Studie werden Kinder im Alter von > 28 Tagen und < 5 Jahren mit einer akuten fieberhaften Erkrankung rekrutiert. Daher sind die wichtigsten Einschränkungen der Ausschluss von Neugeborenen und älteren Kindern und die Entscheidung, die Eignungskriterien auf Fieber zu basieren. Dies schränkt die Möglichkeit ein, ein sparsames Instrument für alle Kinder zu entwickeln, die sich mit Verdacht auf eine Infektion in der Gemeinde vorstellen.

Die Entscheidung, die Rekrutierung auf Kinder im Alter von > 28 Tagen und < 5 Jahren zu beschränken, spiegelt die Tatsache wider, dass (a) alle febrilen Neugeborenen einer weiteren Untersuchung bedürfen, (b) außerhalb des Neugeborenenbereichs die größte Krankheitslast Kinder unter fünf Jahren betrifft , und (c) die Einbeziehung älterer Kinder würde wesentlich größere Ressourcen erfordern, um sicherzustellen, dass die Wechselwirkung der Vorhersageleistung mit dem Alter untersucht werden kann.

Die Entscheidung, die Studie auf Kinder mit abnormaler Temperatur oder kurzzeitigem Fieber zu beschränken, spiegelt die Tatsache wider, dass (a) diese Einschlusskriterien voraussichtlich die Mehrheit der Kinder mit Verdacht auf Sepsis erfassen (TuNDRA-Studie, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], unveröffentlichte Daten), und (b) die Beschränkung dieser ersten Studie auf die fieberhafte Population wird die Heterogenität einschränken, die Erfolgswahrscheinlichkeit erhöhen und gleichzeitig ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit angehen.

Diese Studie zielt darauf ab, einen Risikovorhersagealgorithmus zu entwickeln, um die Beurteilung des Schweregrades der Krankheit bei fieberhaften Kindern in ländlichen und/oder abgelegenen Gemeindeumgebungen und dezentralisierten Pflegemodellen zu verbessern. Die Ableitung eines Vorhersagealgorithmus erfordert jedoch eine bestimmte Anzahl von „Ergebnisereignissen“ (Episoden schwerer Krankheiten), und daher wäre die Rekrutierung fieberhafter Kinder, die sich auf peripheren Ebenen des Gesundheitssystems vorstellen, logistisch und finanziell herausfordernd.

Um diese Herausforderung zu meistern, wird Spot Sepsis Patienten rekrutieren, die sich in Gesundheitseinrichtungen der mittleren Ebene, z. B. Bezirks- und/oder Provinzkrankenhäusern, vorstellen, in denen schwere Erkrankungen häufiger auftreten. Die Ermittler erkennen jedoch an, dass dieser Kompromiss einen potenziellen Verlust der Verallgemeinerbarkeit auf Community-Einstellungen (die letztendlich beabsichtigte Verwendungseinstellung für den Algorithmus) riskiert.

Um dieses Risiko zu mindern, dienen die für Spot Sepsis ausgewählten Standorte als primärer Zugangspunkt zur Gesundheitsversorgung für eine überwiegend ländliche und/oder unterversorgte Bevölkerung, deren Demografie repräsentativ für Patienten ist, die sich in einer niedrigeren Versorgungsstufe vorstellen. Daher besteht der Hauptunterschied zwischen den Spot-Sepsis-Standorten und den Standorten mit eventueller beabsichtigter Verwendung eher in der Häufigkeit, mit der Kinder mit einem Risiko für schwere Erkrankungen anwesend sind, als in systematischen Unterschieden in ihren demografischen Merkmalen (wobei anerkannt wird, dass es Unterschiede bei Patienten geben kann, die sich in einem ambulanten Krankenhaus vorstellen Abteilungen im Vergleich zu ambulanten Einrichtungen). Dies maximiert die Chance einer erfolgreichen Out-of-Sample-Validierung und Verallgemeinerbarkeit des Tools auf Community-Einstellungen.

NOTIZ

Darüber hinaus ist ein besseres Verständnis der Biomarker-Kinetik von entscheidender Bedeutung. Um dies weiter zu untersuchen, werden die Ermittler eine explorative verschachtelte Fall-Kontroll-Unterstudie am Standort Kambodscha durchführen, um zu untersuchen, ob sich die Kinetik der Biomarker-Reaktion zwischen hospitalisierten Kindern, die eine schwere Krankheit entwickeln, und hospitalisierten Kontrollpersonen unterscheidet. Darüber hinaus stimmen die Ergebnisse, dass die Angiopoietin-Achse über eine scheinbare klinische Auflösung hinaus aktiviert bleiben kann und ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko nach der Entlassung vermittelt, mit einer hohen Sterblichkeit nach der Entlassung überein, die bei Erwachsenen mit bakterieller Sepsis und bei hospitalisierten Kindern in LMICs beobachtet wurde. Wenn dies bestätigt wird, könnte die Messung von Biomarkern der Endothel- und Immunaktivierung bei der Entlassung dazu beitragen, gefährdete Kinder für die Nachsorge zu priorisieren. Am Standort Kambodscha werden die Biomarkerwerte bei der Entlassung gemessen und die Nachsorge der Patienten auf sechs Monate verlängert, um festzustellen, ob Kinder mit einem Risiko für schlechte Ergebnisse vor der Entlassung leicht identifiziert und für die ambulante oder gemeindebasierte Nachsorge priorisiert werden können.