Taudin vakavuuden ennustaminen pienillä lapsilla, joilla on akuutti kuumetauti ja resurssit rajoitetusti (SPOT-SEPSIS)

Tausta

Kuumesairaudet ovat yleisimpiä syitä siihen, miksi vanhemmat hakeutuvat lastensa ei-rutiininomaiseen terveydenhuoltoon, ja osa etenee vakavaksi sairaudeksi, johon liittyy huomattava kuolinriski. Sepsis, joka määritellään akuutiksi henkeä uhkaavaksi elinten toimintahäiriöksi, joka johtuu isännän epäsäännöllisestä vasteesta infektioon, sisältää merkittävää sairastuvuutta. Ilmaantuvuus on korkein lasten ikäryhmässä, ja arviolta yli neljälle miljoonalle lapselle kehittyy sepsis vuosittain. Tämä arvio on välttämättä varovainen, koska sepsiksen taakka on suurin matalan ja keskitulotason maissa (LMIC), joissa väestötason tietoja ei ole helposti saatavilla.

Kuumeisten lasten, jotka tarvitsevat lähetteen tai sairaalahoitoon, erottaminen niistä, joita voidaan hoitaa turvallisesti yhteiskunnassa, on haastavaa. Monissa trooppisissa olosuhteissa rationaalinen luokittelu on erityisen vaikeaa: terveydenhuollon tarjoajat saavat rajoitetusti koulutusta, ja monet akuutit kuumeiset oireyhtymät ovat kliinisesti erottamattomia, mutta niillä on erilaiset sairausrajat ja ne vaativat erilaisia ​​toimenpiteitä. Erityisesti konfliktitilanteissa lähetepäätökset sisältävät monimutkaisia ​​mekanismeja, kustannuksia ja riskejä sekä potilaalle että palveluntarjoajalle. Tämän seurauksena potilastulokset vaarantuvat: vakavaa sairautta sairastavia lapsia ei tunnisteta, kun taas lievemmät sairaudet joutuvat tarpeettomasti sairaalaan.

Terveydenhuollon tarjoajat on koulutettu suorittamaan systemaattisia kliinisiä arviointeja, jotka keskittyvät oireiden ja merkkien herättämiseen, jotka ennustavat huonoja tuloksia. Vaikka työkalut, kuten Maailman terveysjärjestön Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) pyrkivät tukemaan tätä, tulokset ovat epäjohdonmukaisia ​​ja noudattaminen on heikkoa. Useiden oireyhtymäkohtaisten algoritmien integrointi on epäkäytännöllistä monille rajoitetun pätevyyden omaaville terveydenhuollon työntekijöille. Äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa todettiin, että nykyisten lasten triagetyökalujen pätevyys on epävarma ja että mikään ei todennäköisesti ole luotettava resurssirajoitteisissa ympäristöissä.

Lukuisat kliinisen vakavuuden pisteytysjärjestelmät ennustavat sairaalapotilaiden heikkenemistä, ja viime aikoina niitä on yritetty mukauttaa lapsiväestölle.

Monet kuitenkin vaativat fysiologisia muuttujia, joita mitataan vain rutiininomaisesti tehohoidossa (ICU), ja yksinkertaistetut versiot toimivat epäjohdonmukaisesti. Lisäksi näiden työkalujen yleistettävyys LMIC-malleihin on epävarmaa, ja lisätyötä tarvitaan niiden hyödyllisyyden tutkimiseksi triage-pisteessä.

Perustelut

Spot Sepsis kerää tarvittavat tiedot mahdollistaakseen olemassa olevien vakavuuspisteytysjärjestelmien useiden maiden arvioinnin triage-pisteessä ja määrittääkseen, onko kombinatorisella lähestymistavalla, jossa hyödynnetään yksinkertaisesti havaittavia kliinisiä piirteitä ja isännän biomarkkerien mittausta, potentiaalia. laajalle kansanterveysvaikutukselle.

Tilannekohtaisilla työkaluilla, jotka mahdollistavat luotettavan sairauden vakavuuden arvioinnin kuumeisilla lapsilla, on suuri potentiaali parantaa potilaiden tuloksia ja varmistaa niukkojen resurssien optimaalinen kohdentaminen. Patogeenispesifinen diagnostiikka ei yksin riitä parantamaan kuumetautien kliinistä hoitoa: suurin osa LMIC-lapsista käy laitoksissa, joilla on rajallinen diagnostinen tuki, ja hyvin resursoiduissakin tutkimuksissa mikrobiologinen syy selvitetään usein vain pienemmällä osalla kuumepotilaista. Lisäksi monissa olosuhteissa, vaikka taudinaiheuttaja tunnistetaan, lapsen sairausrata voi jäädä arvaamattomaksi.

Isännän vasteen karakterisointi edustaa vaihtoehtoista strategiaa, joka voi olla vankka kuumeen etiologian heterogeenisyydelle ja jota voidaan soveltaa kaikkiin kuumeisiin lapsiin riippumatta siitä, voidaanko heidän sairautensa mikrobiologinen syy tunnistaa. Kun otetaan huomioon patogeenien (etiologia ja/tai siirroste) ja isännän (geneettinen ja/tai immunologinen) monimuotoisuus, useat parametrit yhdistävät työkalut ovat todennäköisesti tehokkaimpia: yhtenäinen patofysiologinen häiriö on epätodennäköinen.

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) -pistemäärää ehdotetaan harkitsevaksi välineeksi, jolla riskit jakaa aikuiset, jotka joutuvat tehohoitoyksikköön (ICU), joilla epäillään infektiota. Viimeaikainen työ on mukauttanut SOFA:ta lasten käyttöön (pSOFA), mikä on rohkaisevaa. Sekä SOFA että pSOFA on kuitenkin validoitu teho-osastolle otettujen potilaiden osalta. Vaikka quick-SOFA (qSOFA), yksinkertaistettu versio SOFA:sta, joka koostuu kolmesta yksinkertaisesta kliinisestä muuttujasta (henkinen tila, hengitystiheys ja systolinen verenpaine), toimii hyvin sairaalahoidossa olevilla aikuisilla teho-osaston ulkopuolella, mutta se näyttää vähemmän hyödylliseltä LMIC-potilailla, kun sitä mukautetaan. käytettäväksi lapsille ja sairaalaympäristön ulkopuolella. On huomattava, että epänormaalin systolisen verenpaineen tiedetään olevan myöhäinen merkki huonovoimilla lapsilla, ja verenpainemittareita ei useinkaan ole sairaalaympäristön ulkopuolella LMIC:issä. Tiedostettiin, että erilaiset kliiniset parametrit voivat olla merkityksellisiä kuumeisille lapsille LMIC:n hoitopisteessä, äskettäin muokattu Delphi-prosessi tunnisti 45 mahdollista lasten sepsiksen ennustajaa, jotka voidaan kerätä resurssirajoitetuissa olosuhteissa. Mikä näistä saattaa olla tärkein, ei ole vielä päätetty.

Yksinkertaiset kliiniset arvioinnit (esimerkiksi Lambaréné Organis Disfunction Score [LODS]) ennustavat Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (SSA) kuumeisia sairauksia sairastavien lasten sairaalakuolleisuutta. Vaikeaa malariaa sairastavilla lapsilla näiden arvioiden suorituskyky paranee, kun ne yhdistetään tiettyjen isännän biomarkkerien mittaamiseen, kuten endoteeli- ja immuuniaktivaatiota heijastaviin, mukaan lukien angiopoietiini-2 (Ang-2) ja myeloidisoluissa 1 ilmentyvä liukoinen laukaiseva reseptori (sTREM- 1). Tärkeää on, että tämä on ristiriidassa laboratorioindikaattoreiden kanssa, kuten laskimolaktaatti, joka, vaikka ennustaakin kuolleisuutta kuumeisesta sairaudesta kärsivillä lapsilla, ei paranna kliinisen arvioinnin erottelua.30,31 Tämä viittaa siihen, että vaikka tavanomaiset laboratorioindikaattorit voivat olla karkeita biokemiallisia korvikkeita kliinisen arvioinnin kannalta, tietyt biomarkkerit voivat heijastaa subkliinistä endoteeli- ja immuuniaktivaatiota ja niillä on potentiaalia parantaa sellaisten lasten tunnistamista, joilla on riski saada vaikea kuumeinen sairaus.

Useimmat tähän mennessä tehdyt tutkimukset ovat keskittyneet afrikkalaisten lasten malariaan. Aasiasta on saatavilla rajoitetusti tietoa, ja ei-malariasta johtuvat kuumetautit ovat suhteellisen alitutkittuja. Viimeaikaiset työt kuitenkin viittaavat siihen, että endoteeli- ja immuuniaktivaatiolla on keskeinen rooli vakavien infektioiden patofysiologiassa useiden mikrobien etiologioiden kirjossa, mukaan lukien denguekuume, bakteerisepsis ja influenssa. Lisäksi, vaikka useimpiin tutkimuksiin on otettu sairaalahoidossa olevia lapsia, hiljattain tehty tutkimus, jossa rekrytoitiin Tansanian poliklinikoilla käyviä aikuisia, viittaa siihen, että tämä lähestymistapa voisi auttaa luokittelua, kun potilaat saapuvat ensimmäisen kerran hoitoon yhteisöstä.

Oletukset, rajoitukset ja yleistettävyys

Tämän lähestymistavan taustalla oleva perusoletus on, että on olemassa lopulliset yhteiset polut vakavaan kuumeiseen sairauteen ja että näiden reittien merkkiaineet ovat koholla ja mitattavissa riittävän varhaisessa vaiheessa sairauden edetessä, jotta ne edistävät merkittävästi potilaan arviointia ja lajittelua. Vaikka tämä tunnetaan kliinisistä parametreistä, kuten elintoiminnoista, kasvava määrä näyttöä tukee tätä väitettä: endoteeli- ja immuuniaktivaatio näyttävät olevan osa lopullista yhteistä reittiä vakavaan sairauteen. Lisäksi muutoksia mikrovaskulaarisessa fysiologiassa tapahtuu varhaisessa vaiheessa tavallisten lapsuusiän kuumetautien taudinkulussa.

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan yli 28 päivän ja < 5 vuoden ikäisiä lapsia, joilla on akuutti kuumeinen sairaus. Tästä syystä suurimmat rajoitukset ovat vastasyntyneiden ja vanhempien lasten poissulkeminen ja päätös asettaa kelpoisuuskriteerit kuumeen ympärille. Tämä rajoittaa kykyä kehittää hillitty työkalu kaikille lapsille, joilla on epäilty infektio yhteisössä.

Päätös rajoittaa rekrytointi yli 28 päivän ikäisiin ja alle 5-vuotiaisiin lapsiin kuvastaa sitä tosiasiaa, että (a) kaikki kuumeiset vastasyntyneet vaativat lisäarviointia, (b) vastasyntyneiden alueen ulkopuolella suurin tautitaakka koskee alle viisivuotiaita lapsia. ja (c) vanhempien lasten mukaan ottaminen vaatisi huomattavasti enemmän resursseja, jotta voidaan varmistaa kyky tutkia ennakoivan suorituskyvyn vuorovaikutusta iän kanssa.

Päätös rajoittaa tutkimus lapsiin, joilla on epänormaali lämpötila tai lyhyt kuume, kuvastaa sitä tosiasiaa, että (a) näiden sisällyttämiskriteerien odotetaan kattavan suurimman osan lapsista, joilla epäillään sepsis (TuNDRA-tutkimus, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512) -17; 287 NECHR], julkaisemattomia tietoja) ja (b) tämän alkuperäisen tutkimuksen rajoittaminen kuumeiseen väestöön rajoittaa heterogeenisyyttä, lisää onnistumisen todennäköisyyttä ja samalla ratkaisee tärkeän kansanterveysongelman.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on kehittää riskien ennustealgoritmi parantaakseen kuumeisten lasten taudin vakavuuden arviointia maaseudulla ja/tai etäyhteisöissä sekä hajautettuja hoitomalleja. Ennustealgoritmin johtaminen vaatii kuitenkin tietyn määrän "tulostapahtumia" (vakavan sairauden jaksoja), ja siksi terveydenhuoltojärjestelmän reunatasoilla esiintyvien kuumeisten lasten värvääminen olisi logistisesti ja taloudellisesti haastavaa.

Tämän haasteen voittamiseksi Spot Sepsis rekrytoi potilaita, jotka saapuvat keskitason terveydenhuoltolaitoksiin, esimerkiksi alue- ja/tai maakuntasairaaloihin, joissa vakavia sairauksia esiintyy useammin. Tutkijat kuitenkin myöntävät, että tämä kompromissi saattaa menettää yhteisön asetusten yleistettävyyden (algoritmin lopullinen käyttötarkoitus).

Tämän riskin lieventämiseksi Spot Sepsis -tautiin valitut paikat toimivat ensisijaisena terveydenhuollon pääsypisteenä pääasiassa maaseutuväestölle ja/tai alipalvelutulle väestölle, jonka demografiset tiedot edustavat alhaisempaa hoitotasoa saavia potilaita. Tästä syystä ensisijainen ero Spot Sepsis -paikkojen ja mahdollisten käyttötarkoitusten välillä on se, kuinka usein lapset, joilla on riski sairastua vakavaan sairauteen, käyvät paikalla, eikä heidän väestöllisten ominaisuuksiensa systemaattiset erot (mikä myönnetään, että sairaalan avohoitoon saapuvien potilaiden välillä voi olla eroja) osastoilla verrattuna kunnan hoitoon). Tämä maksimoi mahdollisuuden onnistuneeseen näytteen ulkopuoliseen validointiin ja työkalun yleistettävyyteen yhteisön asetuksiin.

HUOMAUTUS

Lisäksi biomarkkerin kinetiikan parempi ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää. Tämän tutkimiseksi edelleen tutkijat suorittavat sisäkkäisen tapauskontrolli-alatutkimuksen Kambodžassa selvittääkseen, eroaako biomarkkerivasteen kinetiikka sairaalassa olevien lasten, joille kehittyy vakava sairaus, ja sairaalassa olleiden kontrollien välillä. Lisäksi havainnot, joiden mukaan angiopoietiiniakseli voi pysyä aktivoituna yli ilmeisen kliinisen eron ja välittää ylimääräisen kotiutuksen jälkeisen kuolleisuuden riskin, ovat yhtäpitäviä korkean kotiutuksen jälkeisen kuolleisuuden kanssa, joka havaitaan aikuisilla, joilla on bakteerisepsis, ja sairaalahoidetuilla lapsilla LMIC:issä. Jos se varmistetaan, endoteeli- ja immuuniaktivaation biomarkkereiden mittaaminen kotiutuksen yhteydessä voi auttaa priorisoimaan riskiryhmään kuuluvat lapset seurantaa varten. Kambodžassa biomarkkerien tasot mitataan kotiutuksen yhteydessä ja potilaan seurantaa pidennetään kuudeksi kuukaudeksi sen määrittämiseksi, voidaanko huonojen tulosten riskissä olevat lapset helposti tunnistaa ennen kotiuttamista ja priorisoida avohoitoa tai yhteisöpohjaista seurantaa.