Forutsigelse av alvorlighetsgraden av sykdom hos små barn som presenterer seg med akutt febersykdom i ressursbegrensede innstillinger (SPOT-SEPSIS)

Bakgrunn

Febrile sykdommer er blant de vanligste årsakene til at foreldre søker ikke-rutinemessig helsehjelp for barna sine, og en del utvikler seg til alvorlig sykdom med betydelig risiko for dødelighet. Sepsis, definert som akutt livstruende organdysfunksjon forårsaket av en dysregulert vertsrespons på infeksjon, har betydelig sykelighet. Forekomsten er høyest i den pediatriske aldersgruppen, med anslagsvis over fire millioner barn som utvikler sepsis hvert år. Dette estimatet er nødvendigvis konservativt, ettersom byrden av sepsis er størst i lav- og mellominntektsland (LMICs) hvor data på befolkningsnivå ikke er lett tilgjengelig.

Å skille barn med feber som krever henvisning eller innleggelse, fra de som trygt kan tas vare på i samfunnet, er utfordrende. I mange tropiske omgivelser er rasjonell triage spesielt vanskelig: helsepersonell får begrenset opplæring, og mange akutte febersyndromer er klinisk umulige å skille, men har forskjellige sykdomsbaner og krever forskjellige intervensjoner. Spesielt i konfliktsituasjoner innebærer henvisningsbeslutninger komplekse mekanismer, kostnader og risiko for både pasient og leverandør. Følgelig blir pasientresultatene kompromittert: barn med alvorlig sykdom blir ukjent, mens de med mildere sykdommer blir unødvendig innlagt på sykehus.

Helsepersonell er opplært til å utføre systematiske kliniske vurderinger, som fokuserer på å fremkalle symptomer og tegn som forutsier dårlige utfall. Mens verktøy som Verdens helseorganisasjons Integrated Management of Childhood Illness (IMCI) tar sikte på å støtte dette, er resultatene inkonsekvente og etterlevelsen er dårlig. Integrasjon av flere syndromspesifikke algoritmer er upraktisk for mange helsearbeidere med begrenset kompetanse. En nylig systematisk gjennomgang konkluderte med at gyldigheten av eksisterende pediatriske triageverktøy er usikker, og at ingen sannsynligvis vil være pålitelige i miljøer med begrensede ressurser.

Tallrike skåringssystemer for klinisk alvorlighetsgrad forutsier forverring hos innlagte pasienter, og det er nylig gjort forsøk på å tilpasse disse til den pediatriske befolkningen.

Imidlertid krever mange fysiologiske variabler som kun måles rutinemessig på intensivavdelingen (ICU), og forenklede versjoner fungerer inkonsekvent. I tillegg er det usikkert om disse verktøyene kan generaliseres til LMIC-er, og det kreves ytterligere arbeid for å utforske deres nytte ved triage-punktet.

Begrunnelse

Spot Sepsis vil samle inn de nødvendige dataene for å tillate en flerlandsevaluering av eksisterende alvorlighetsscoringssystemer på triagepunktet, og avgjøre om en kombinatorisk tilnærming, som bruker enkle å fremkalle kliniske funksjoner og måling av vertsbiomarkører, har potensiale. for omfattende folkehelsepåvirkning.

Konteksttilpassede verktøy som muliggjør pålitelig vurdering av sykdommens alvorlighetsgrad hos barn med feber har stort potensial for å forbedre pasientresultater og sikre optimal allokering av knappe ressurser. Patogenspesifikk diagnostikk alene er ikke tilstrekkelig for å forbedre den kliniske behandlingen av febril sykdom: flertallet av barn i LMICs møter på fasiliteter med begrenset diagnostisk støtte og til og med ressurssterke forskningsstudier fastslår ofte bare en mikrobiologisk årsak hos et mindretall av feberpasienter. Videre, i mange tilfeller, selv når et patogen er identifisert, kan et barns sykdomsbane forbli uforutsigbar.

Karakterisering av vertsresponsen representerer en alternativ strategi, som har potensial til å være robust overfor heterogenitet i feberetiologi og anvendelig for alle febrile barn uavhengig av om en mikrobiologisk årsak til deres sykdom kan identifiseres. Gitt et bredt spekter av patogen (etiologi og/eller inokulum) og verts- (genetisk og/eller immunologisk) mangfold, vil verktøy som kombinerer flere parametere sannsynligvis være mest effektive: en jevn patofysiologisk forstyrrelse er usannsynlig.

Score for Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) er foreslått som et sparsomt verktøy for å risikostratifisere voksne innlagt på intensivavdelingen (ICU) med mistenkt infeksjon. Nylig arbeid har tilpasset SOFA for pediatrisk bruk (pSOFA), med oppmuntrende resultater. Imidlertid er både SOFA og pSOFA validert for pasienter innlagt på intensivavdelingen. Mens quick-SOFA (qSOFA), en forenklet versjon av SOFA som består av tre enkle kliniske variabler (mental status, respirasjonsfrekvens og systolisk blodtrykk), gir gode resultater hos voksne sykehusinnlagte utenfor intensivavdelingen, ser den ut til å være mindre nyttig i LMICs, når den er tilpasset for bruk hos barn og utenfor sykehus. Merk at unormalt systolisk blodtrykk er kjent for å være et sent tegn hos uvel barn, og blodtrykksmålere er ofte ikke til stede utenfor sykehusmiljøer i LMICs. En erkjennelse av at forskjellige kliniske parametere kan være relevante for febrile barn ved triagepunktet i LMICs, identifiserte en nylig modifisert Delphi-prosess 45 mulige prediktorer for pediatrisk sepsis som er mulig for innsamling i ressursbegrensede omgivelser. Hvilken av disse som kan være viktigst er ennå ikke bestemt.

Enkle kliniske vurderinger (for eksempel Lambaréné Organ Dysfunction Score [LODS]) forutsier dødelighet på sykehus hos barn med febersykdommer i Afrika sør for Sahara (SSA). Hos barn med alvorlig malaria forbedres ytelsen til disse vurderingene når de kombineres med måling av visse vertsbiomarkører, slik som de som reflekterer endotel- og immunaktivering, inkludert angiopoietin-2 (Ang-2) og løselig utløsende reseptor uttrykt på myeloide celler-1 (sTREM- 1). Det er viktig at dette står i kontrast til laboratorieindikatorer som venøst ​​laktat, som selv om de er prediktive for dødelighet hos barn med febersykdom, ikke forbedrer diskriminering av klinisk vurdering.30,31 Dette antyder at mens konvensjonelle laboratorieindikatorer kan være grove biokjemiske surrogater for klinisk vurdering, kan visse biomarkører gjenspeile subklinisk endotel- og immunaktivering, og ha potensial til å forbedre identifiseringen av barn med risiko for alvorlig febersykdom.

De fleste studier til dags dato har fokusert på malaria hos afrikanske barn. Det finnes begrensede data fra Asia, og ikke-malaria febrile sykdommer er relativt understudert. Nyere arbeid tyder imidlertid på at endotel- og immunaktivering spiller en sentral rolle i patofysiologien til alvorlig infeksjon på tvers av et spekter av mikrobielle etiologier, inkludert dengue, bakteriell sepsis og influensa. Videre, mens de fleste studier har registrert barn på sykehus, antyder en fersk studie som rekrutterer voksne som går på tanzanianske poliklinikker, at denne tilnærmingen kan hjelpe til med triage når pasienter først kommer til omsorg fra samfunnet.

Forutsetninger, begrensninger og generaliserbarhet

Den grunnleggende antakelsen som ligger til grunn for denne tilnærmingen er at det er endelige vanlige veier til alvorlig febersykdom, og at markører for disse veiene vil være forhøyede og målbare på et tilstrekkelig tidlig tidspunkt i sykdomsforløpet, til å bidra meningsfullt til pasientvurdering og triage. Selv om dette er kjent for kliniske parametere som vitale tegn, støtter en økende mengde bevis denne avhandlingen: endotel- og immunaktivering ser ut til å være en del av en endelig felles vei til alvorlig sykdom. Videre forekommer endringer i mikrovaskulær fysiologi tidlig i sykdomsforløpet ved vanlige febersykdommer i barndommen.

Denne studien vil rekruttere barn i alderen > 28 dager og < 5 år som har en akutt febril sykdom. Derfor er de største begrensningene utelukkelse av nyfødte og eldre barn, og beslutningen om å basere kvalifikasjonskriteriene rundt feber. Dette vil begrense muligheten til å utvikle et sparsommelig verktøy for alle barn som har mistanke om infeksjon i samfunnet.

Beslutningen om å begrense rekruttering til barn i alderen > 28 dager og < 5 år gjenspeiler det faktum at (a) alle febrile nyfødte krever ytterligere vurdering, (b) utenfor neonatalområdet, den største sykdomsbyrden rammer barn under fem år. , og (c) inkludert eldre barn vil kreve betydelig større ressurser for å sikre kraft til å undersøke interaksjon av prediktiv ytelse med alderen.

Beslutningen om å begrense studien til barn med unormal temperatur eller kort feberhistorie gjenspeiler det faktum at (a) disse inklusjonskriteriene forventes å fange opp flertallet av barn med mistanke om sepsis (TuNDRA-studie, Angkor Hospital for Children [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], upubliserte data), og (b) å begrense denne innledende studien til den febrile befolkningen vil begrense heterogenitet, øke sannsynligheten for suksess samtidig som den tar opp et viktig folkehelseproblem.

Denne studien tar sikte på å utvikle en risikoprediksjonsalgoritme for å forbedre sykdomsgradsvurderingen av febrile barn i landlige og/eller avsidesliggende miljøer og desentraliserte omsorgsmodeller. Utledning av en prediksjonsalgoritme krever imidlertid et visst antall "utfallshendelser" (episoder med alvorlig sykdom), og derfor vil rekruttering av febrile barn som presenterer seg på perifere nivåer av helsesystemet være logistisk og økonomisk utfordrende.

For å overvinne denne utfordringen vil Spot Sepsis rekruttere pasienter som kommer til helseinstitusjoner på mellomnivå, for eksempel distrikts- og/eller provinssykehus, der alvorlig sykdom forekommer hyppigere. Imidlertid erkjenner etterforskerne at dette kompromisset risikerer et potensielt tap av generaliserbarhet til fellesskapsinnstillinger (den ultimate tiltenkte bruksinnstillingen for algoritmen).

For å redusere denne risikoen, fungerer stedene som er valgt for Spot Sepsis som et primært tilgangspunkt for helsetjenester for en overveiende landlig og/eller underbetjent befolkning, hvis demografi er representativ for pasienter som opplever lavere omsorgsnivåer. Derfor er den primære forskjellen mellom Spot Sepsis-stedene og eventuelle tiltenkte brukssteder hyppigheten som barn med risiko for alvorlig sykdom deltar med, snarere enn systematiske forskjeller i deres demografiske egenskaper (som erkjenner at det kan være forskjeller i pasienter som møter til poliklinisk sykehus. avdelinger sammenlignet med samfunnsomsorgsmiljøer). Dette vil maksimere sjansen for vellykket validering utenfor utvalg og generaliserbarhet av verktøyet til fellesskapsinnstillinger.

MERK

I tillegg er en større forståelse av biomarkørkinetikk avgjørende. For å undersøke dette videre vil etterforskerne utføre en eksplorativ nestet case-control sub-studie på stedet i Kambodsja for å undersøke om kinetikken til biomarkørresponsen er forskjellig mellom sykehusinnlagte barn som utvikler alvorlig sykdom og sykehusinnlagte kontroller. Videre er funn om at angiopoietin-aksen kan forbli aktivert utover tilsynelatende klinisk oppløsning, og formidler for høy dødelighetsrisiko etter utskrivning, i samsvar med høy dødelighet etter utskrivning observert hos voksne med bakteriell sepsis og hos sykehusinnlagte barn i LMICs. Hvis det bekreftes, kan måling av biomarkører for endotel- og immunaktivering ved utskrivning bidra til å prioritere barn i risikogruppen for oppfølging. På stedet i Kambodsja vil biomarkørnivåer bli målt ved utskrivning og pasientoppfølging utvidet til seks måneder for å avgjøre om barn med risiko for dårlige utfall lett kan identifiseres før utskrivning og prioriteres for poliklinisk eller lokal oppfølging.