Прогнозирование тяжести заболевания у детей раннего возраста с острым лихорадочным заболеванием в условиях ограниченных ресурсов (SPOT-SEPSIS)

Фон

Лихорадочные заболевания являются одной из наиболее частых причин, по которым родители обращаются за нерегулярной медицинской помощью для своих детей, и часть из них прогрессирует до тяжелой формы заболевания со значительным риском смерти. Сепсис, определяемый как острая угрожающая жизни органная дисфункция, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию, несет значительную заболеваемость. Заболеваемость является самой высокой в ​​педиатрическом возрастном диапазоне: по оценкам, более четырех миллионов детей ежегодно заболевают сепсисом. Эта оценка обязательно является консервативной, поскольку бремя сепсиса является самым высоким в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где данные на уровне населения недоступны.

Отличить лихорадящих детей, нуждающихся в направлении или госпитализации, от тех, о ком можно безопасно заботиться в обществе, сложно. Во многих тропических условиях рациональная сортировка особенно затруднена: медицинские работники проходят ограниченную подготовку, а многие острые лихорадочные синдромы клинически неразличимы, но имеют разные траектории заболевания и требуют разных вмешательств. В частности, в конфликтных ситуациях решения о перенаправлении связаны со сложными механизмами, затратами и рисками как для пациента, так и для поставщика услуг. Следовательно, результаты лечения пациентов ухудшаются: дети с тяжелым заболеванием остаются нераспознанными, в то время как дети с более легкими заболеваниями без необходимости госпитализируются.

Медицинские работники обучены проводить систематические клинические оценки, которые сосредоточены на выявлении симптомов и признаков, которые предсказывают неблагоприятные исходы. Хотя такие инструменты, как Интегрированное ведение болезней детского возраста (ИВБДВ) Всемирной организации здравоохранения, направлены на поддержку этого, результаты противоречивы, а приверженность лечению низкая. Интеграция нескольких алгоритмов для конкретных синдромов нецелесообразна для многих медицинских работников с ограниченными навыками. В недавнем систематическом обзоре сделан вывод о том, что валидность существующих инструментов сортировки детей неясна и что ни один из них вряд ли будет надежным в условиях ограниченных ресурсов.

Многочисленные системы оценки клинической тяжести предсказывают ухудшение состояния госпитализированных пациентов, и в последнее время были предприняты попытки адаптировать их к педиатрической популяции.

Однако многие из них требуют физиологических переменных, которые обычно измеряются только в отделении интенсивной терапии (ОИТ), а упрощенные версии работают непоследовательно. Кроме того, универсальность этих инструментов для СНСД неясна, и требуется дальнейшая работа для изучения их полезности на этапе сортировки.

Обоснование

Spot Sepsis соберет необходимые данные, чтобы позволить провести оценку существующих систем оценки тяжести в момент сортировки в нескольких странах и определить, имеет ли потенциал комбинаторный подход, использующий простые для выявления клинические признаки и измерение биомаркеров хозяина. для широкого воздействия на здоровье населения.

Соответствующие контексту инструменты, которые позволяют надежно оценить тяжесть заболевания у детей с лихорадкой, имеют большой потенциал для улучшения результатов лечения пациентов и обеспечения оптимального распределения ограниченных ресурсов. Одной только патоген-специфической диагностики недостаточно для улучшения клинического ведения лихорадочных заболеваний: большинство детей в странах с низким и средним доходом обращаются в учреждения с ограниченной диагностической поддержкой, и даже исследования с хорошими ресурсами часто устанавливают микробиологическую причину только у меньшинства лихорадящих пациентов. Кроме того, во многих случаях, даже когда возбудитель идентифицирован, развитие болезни у ребенка может оставаться непредсказуемым.

Характеристика реакции хозяина представляет собой альтернативную стратегию, которая может быть устойчивой к гетерогенности этиологии лихорадки и применима ко всем лихорадящим детям, независимо от того, можно ли идентифицировать микробиологическую причину их заболевания. При широком разнообразии патогенов (этиологии и/или инокулята) и хозяев (генетических и/или иммунологических) средства, сочетающие несколько параметров, вероятно, будут наиболее эффективными: единообразное патофизиологическое нарушение маловероятно.

Шкала оценки последовательной органной недостаточности (SOFA) предлагается в качестве экономичного инструмента для стратификации риска у взрослых, поступивших в отделение интенсивной терапии (ОИТ) с подозрением на инфекцию. Недавняя работа по адаптации SOFA для использования в педиатрии (pSOFA) дала обнадеживающие результаты. Однако и SOFA, и pSOFA утверждены для пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии. В то время как quick-SOFA (qSOFA), упрощенная версия SOFA, состоящая из трех простых клинических переменных (психический статус, частота дыхания и систолическое артериальное давление), хорошо работает у госпитализированных взрослых за пределами отделения интенсивной терапии, она оказывается менее полезной в странах с низким и средним доходом при адаптации. для применения у детей и вне стационара. Следует отметить, что аномальное систолическое кровяное давление, как известно, является поздним признаком у нездоровых детей, а сфигмоманометры часто отсутствуют за пределами стационара в СНСД. Признавая, что разные клинические параметры могут иметь значение для детей с лихорадкой в ​​момент сортировки в странах с низким и средним доходом, недавний модифицированный процесс Delphi выявил 45 возможных предикторов педиатрического сепсиса, которые можно собирать в условиях ограниченных ресурсов. Какие из них могут быть наиболее важными, еще предстоит определить.

Простые клинические оценки (например, шкала оценки органной дисфункции Ламбарене [LODS]) позволяют прогнозировать внутрибольничную смертность у детей с лихорадочными заболеваниями в странах Африки к югу от Сахары (SSA). У детей с тяжелой малярией эффективность этих оценок улучшается в сочетании с измерением определенных биомаркеров хозяина, таких как маркеры, отражающие эндотелиальную и иммунную активацию, включая ангиопоэтин-2 (Ang-2) и растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1 (sTREM-1). 1). Важно отметить, что это контрастирует с лабораторными показателями, такими как венозный лактат, который, хотя и предсказывает смертность у детей с лихорадкой, не улучшает различение клинической оценки.30,31 Это говорит о том, что в то время как обычные лабораторные индикаторы могут быть грубыми биохимическими суррогатами для клинической оценки, некоторые биомаркеры могут отражать субклиническую активацию эндотелия и иммунитета и могут улучшить выявление детей с риском тяжелого лихорадочного заболевания.

Большинство исследований на сегодняшний день сосредоточено на малярии у африканских детей. Имеются ограниченные данные по Азии, а немалярийные лихорадочные заболевания сравнительно мало изучены. Тем не менее, недавняя работа предполагает, что эндотелиальная и иммунная активация играют центральную роль в патофизиологии тяжелых инфекций по всему спектру микробной этиологии, включая лихорадку денге, бактериальный сепсис и грипп. Кроме того, в то время как в большинстве исследований участвовали госпитализированные дети, недавнее исследование, в котором приняли участие взрослые, посещающие амбулаторные клиники Танзании, предполагает, что этот подход может помочь в сортировке, когда пациенты впервые обращаются за медицинской помощью по месту жительства.

Допущения, ограничения и обобщаемость

Фундаментальное предположение, лежащее в основе этого подхода, состоит в том, что существуют конечные общие пути к тяжелому лихорадочному заболеванию и что маркеры этих путей будут повышены и поддаются измерению на достаточно раннем этапе течения болезни, чтобы внести значимый вклад в оценку и сортировку пациентов. Хотя это известно для клинических параметров, таких как жизненные показатели, растущий объем данных поддерживает этот тезис: эндотелиальная и иммунная активация, по-видимому, является частью окончательного общего пути к тяжелому заболеванию. Кроме того, изменения в физиологии микрососудов происходят на ранних стадиях течения обычных детских лихорадочных заболеваний.

В этом исследовании будут участвовать дети в возрасте > 28 дней и < 5 лет с острым лихорадочным заболеванием. Таким образом, основными ограничениями являются исключение новорожденных и детей старшего возраста, а также решение основывать критерии приемлемости на лихорадке. Это ограничит возможность разработки экономичного инструмента для всех детей с подозрением на инфекцию в сообществе.

Решение ограничить набор детей в возрасте > 28 дней и < 5 лет отражает тот факт, что (а) все новорожденные с лихорадкой нуждаются в дальнейшем обследовании, (б) за пределами неонатального периода наибольшее бремя болезни распространяется на детей в возрасте до пяти лет. и (c) включение детей старшего возраста потребует значительно больших ресурсов для обеспечения возможности изучения взаимодействия прогностических способностей с возрастом.

Решение ограничить исследование детьми с аномальной температурой или кратковременной лихорадкой в ​​анамнезе отражает тот факт, что (а) ожидается, что эти критерии включения охватят большинство детей с подозрением на сепсис (исследование TuNDRA, Детская больница Ангкор [OxTREC 512 -17; 287 NECHR], неопубликованные данные) и (b) ограничение этого начального исследования лихорадочной популяцией будет ограничивать неоднородность, увеличивая вероятность успеха, в то же время по-прежнему обращаясь к важной проблеме общественного здравоохранения.

Это исследование направлено на разработку алгоритма прогнозирования риска для улучшения оценки тяжести заболевания детей с лихорадкой в ​​сельских и/или отдаленных районах и децентрализованных моделей ухода. Однако для разработки алгоритма прогнозирования требуется определенное количество «исходных событий» (эпизодов тяжелого заболевания), и, следовательно, набор детей с лихорадкой, поступающих на периферийные уровни системы здравоохранения, будет сложным с точки зрения логистики и финансов.

Чтобы преодолеть эту проблему, Spot Sepsis будет набирать пациентов, поступающих в медицинские учреждения среднего уровня, например, в районные и/или провинциальные больницы, где тяжелые заболевания возникают чаще. Тем не менее, исследователи признают, что этот компромисс рискует потенциальной потерей универсальности для настроек сообщества (конечная настройка предполагаемого использования для алгоритма).

Чтобы снизить этот риск, места, выбранные для точечного сепсиса, служат основным пунктом доступа к медицинской помощи для преимущественно сельского и/или недостаточно обслуживаемого населения, демографические данные которого репрезентативны для пациентов, обращающихся за более низкими уровнями помощи. Таким образом, основное различие между пунктами Spot Sepsis и пунктами предполагаемого использования заключается в частоте посещения детей с риском тяжелого заболевания, а не в систематических различиях в их демографических характеристиках (принимая во внимание, что могут быть различия в отношении пациентов, поступающих в амбулаторное отделение больницы). отделений по сравнению с общественными учреждениями). Это максимизирует шансы на успешную вневыборочную проверку и универсальность инструмента для настроек сообщества.

ПРИМЕЧАНИЕ

Кроме того, решающее значение имеет более глубокое понимание кинетики биомаркеров. Для дальнейшего изучения этого исследователи проведут предварительное вложенное подисследование случай-контроль в камбоджийском центре, чтобы выяснить, различается ли кинетика реакции биомаркеров между госпитализированными детьми, у которых развилось тяжелое заболевание, и госпитализированными детьми контрольной группы. Кроме того, данные о том, что ангиопоэтиновая ось может оставаться активированной после видимого клинического разрешения и несет повышенный риск смертности после выписки, согласуются с высокой смертностью после выписки, наблюдаемой у взрослых с бактериальным сепсисом и у госпитализированных детей в СНСД. В случае подтверждения измерение биомаркеров эндотелиальной и иммунной активации при выписке может помочь определить приоритетность детей из группы риска для последующего наблюдения. В Камбодже уровни биомаркеров будут измеряться при выписке, а последующее наблюдение за пациентами будет продлено до шести месяцев, чтобы определить, можно ли легко выявить детей с риском неблагоприятных исходов до выписки и определить их приоритетность для амбулаторного наблюдения или наблюдения по месту жительства.