重度の肥満の青少年の体重増加に対抗するための薬物療法の役割

米国の青少年の約 8% を苦しめている重度の肥満は、深刻で困難な医学的および公衆衛生上の問題です。 心血管危険因子の数とレベルは、軽度の肥満と比較して、重度の肥満の状況でかなり高くなります。 重度の肥満の若者の約 85% は、1 つ以上の心血管危険因子を持っています。 非アルコール性脂肪肝疾患は、重度の肥満の青年に非常に多く、推定 60% 近くに達しています。 無症状のアテローム性動脈硬化症と動脈硬化は、2 型糖尿病患者と同様のレベルの重度の肥満の若者に見られます。 重度の肥満の若者は、高レベルの炎症と酸化ストレス、有害なアディポカイン プロファイル、および動脈内皮活性化を示します。 さらに、長期的なデータは、小児期の肥満が将来の危険因子のクラスタリングと成人期の無症状のアテローム性動脈硬化症の強力な予測因子であることを示しています。 重度の肥満の若者では、2型糖尿病を発症するリスクが高くなります。 青年期の重度の肥満は、その後のさまざまな原因による慢性的な障害と関連しています。 おそらく最も憂慮すべきことは、これらの若者の長期予後が悪いことです。 約 90% は、成人期に BMI ≥35 kg/m2 になります。 気がかりなことに、成人期の重度の肥満は、平均余命を 7 ～ 14 年短縮します。

肥満管理の分野では、減量の維持が困難な課題であることが証明されています。 実際、減量後の設定で発生する多数の生物学的適応のために、長期間の減量維持はめったに達成されません。 これらには、食欲と満腹感、およびエネルギー消費の削減に影響を与える腸脳軸の神経内分泌変化が含まれますが、これらに限定されません。 減量に続いて、末梢および中枢メカニズムは飢餓に似た方法で応答し、エネルギーの蓄えが減少したという感覚を伝え、カロリー摂取量を増加させるための強力かつ持続的な反応答を活性化します. さらに、代謝率が低下し、体重のリバウンドの傾向がさらに悪化します。 これらの規制に対抗する適応は、最初の減量後も何年も持続し、実際には永続的である可能性があります.

重度の肥満 (BMI が 95 パーセンタイル以上の 120% 以上、または BMI が 35 kg/m2 以上) の青年は、生活習慣の改善のみを使用した介入の結果が悪いことからも明らかなように、体重の回復という厄介な問題を免れることはできません.22-25 実際、ヨーロッパと米国からのクリニックベースの大規模な研究では、ライフスタイル修正療法で臨床的に意味のある減量を達成し、維持できたのはごく一部の患者だけであることが報告されています。 代謝/肥満外科手術は効果的な治療法ですが、利用率は非常に低く、多くの小児科医や保護者は、この治療法が元に戻らないという性質を懸念しており、現時点では不明な長期 (数十年) のリスクの可能性を懸念しています。 したがって、ライフスタイル修正療法と代謝/肥満外科手術との間には大きな治療ギャップがあり、まだ埋められていません。

薬物療法は、減量後の設定で逆調節メカニズムを標的とすることにより、体重の回復を防ぐ可能性があり、さまざまな薬剤が成人の長期的な減量持続性の改善を示しています。 残念なことに、思春期の若者の間で長期使用が承認されている肥満治療薬は 1 つだけ (orlistat) であり、有効性が低く顕著な副作用があるため処方されることはめったにないため、小児科の選択肢は限られています。 小児パイプラインで最も有望な候補の 1 つは、フェンテルミンとトピラマートの組み合わせで、他の薬剤と比較して有効性が高いため、現在入手可能な最も効果的な FDA 承認の成人肥満治療薬です。 フェンテルミン/トピラマートによる 1 年および 2 年でのプラセボを差し引いた体重減少は、成人試験の最高用量で 9% です。 一緒に食欲を減らし、満腹感を高め、エネルギー消費を増加させる可能性があると考えられているフェンテルミン/トピラマートの作用機序は、再発を誘発することが知られている生物学的適応の多くを標的としているため、減量維持の目的に適しています。その後のリバウンド。

フェンテルミン/トピラメートに特に焦点を当てる理由 (vs. 再燃を防ぐことは、その複数の作用機序によってサポートされており、再燃を誘発することが知られている減量後の対抗規制の生物学的適応の多くを標的にしていると考えられています。 これらのメカニズムには次のものが含まれます。1) ノルエピネフリンの再取り込み (フェンテルミン) の阻害、視床下部グルタミン酸神経伝達の減少 (トピラメート) による食欲の減少、および神経ペプチド Y (トピラメート) のレベルの低下。 2) 胃内容排出を遅らせることによる満腹感の増強 (フェンテルミン/トピラメートの組み合わせ); 3) エネルギー消費の増加 (フェンテルミンとトピラメートの両方を独立して)。 これらの作用機序を通じて、成人におけるフェンテルミン/トピラメート治療による持続的な体重減少が実証されています。 他の肥満治療薬はこれらの経路の一部を標的にしていますが、それぞれの作用機序は一般的に包括的ではないため、有効性が低く、プラセボを差し引いた 1 年での体重減少は 3 ～ 5% の範囲です。

安全性の面では、トピラマートは小児および青年の発作および片頭痛の治療薬として FDA に承認されており、妥当な安全性の実績があります。 重要なことに、研究者らは、肥満の治療のためのトピラマートのパイロット臨床試験で認知障害の兆候を観察しませんでした. フェンテルミンは、肥満の治療のために 16 歳以上の年齢での短期使用が FDA に承認されており、米国で最も広く処方されている成人の肥満治療薬です。 異なる薬物クラスではあるが、フェンテルミンは、若者の注意欠陥多動性障害 (ADHD) の治療のために広く処方されている刺激薬の多くと、作用機序と副作用が似ていません。 成人のデータは、フェンテルミンの使用に関連する心臓血管への悪影響、中毒の可能性または禁断症状のリスクの増加がないことを示唆しており、肥満の青年におけるフェンテルミンの研究者の臨床経験は、許容できる安全性プロファイルを示しました.