Papel da farmacoterapia na neutralização da recuperação de peso em adolescentes com obesidade grave

A obesidade grave, que afeta cerca de 8% dos adolescentes nos EUA, é um problema médico e de saúde pública sério e desafiador. O número e os níveis de fatores de risco cardiovascular são consideravelmente maiores no contexto de obesidade grave em comparação com formas mais leves de obesidade. Aproximadamente 85% dos jovens com obesidade grave têm ≥1 fator de risco cardiovascular. A doença hepática gordurosa não alcoólica é altamente prevalente entre adolescentes com obesidade grave, com estimativas próximas a 60%. A aterosclerose subclínica e o enrijecimento arterial estão presentes em jovens com obesidade grave em níveis semelhantes aos do diabetes tipo 2. Jovens com obesidade grave apresentam altos níveis de inflamação e estresse oxidativo, perfis adversos de adipocinas e ativação endotelial arterial. Além disso, dados longitudinais implicam a obesidade na infância como um forte preditor de agrupamento futuro de fatores de risco e aterosclerose subclínica na idade adulta. O risco de desenvolver diabetes tipo 2 é alto em jovens com obesidade grave. A obesidade grave na adolescência está associada a incapacidade crônica de uma ampla gama de causas mais tarde na vida. Talvez o mais perturbador seja o mau prognóstico a longo prazo para esses jovens. Aproximadamente 90% terão um IMC ≥35 kg/m2 na idade adulta. Perturbadoramente, a obesidade severa na idade adulta reduz a expectativa de vida em 7 a 14 anos.

No campo do controle da obesidade, a manutenção da perda de peso provou ser um árduo desafio. De fato, a manutenção da perda de peso a longo prazo raramente é alcançada devido a inúmeras adaptações biológicas que ocorrem no cenário pós-perda de peso. Estes incluem, mas não estão limitados a, alterações neuroendócrinas no eixo intestino-cérebro que influenciam o apetite e a saciedade e a redução do gasto de energia. Após a perda de peso, os mecanismos periféricos e centrais respondem de maneira semelhante à fome, transmitindo uma sensação de que as reservas de energia diminuíram, ativando uma contra-resposta forte e persistente para aumentar a ingestão calórica. Além disso, a taxa metabólica diminui, agravando ainda mais a propensão para recuperação de peso. Essas adaptações contra-reguladoras persistem por muitos anos após a perda de peso inicial e, de fato, podem ser permanentes.

Adolescentes com obesidade grave (IMC ≥120% acima do percentil 95 ou IMC ≥35 kg/m2) não são imunes à questão incômoda da recuperação do peso, conforme evidenciado pelos resultados ruins das intervenções que usam apenas a modificação do estilo de vida.22-25 De fato, grandes estudos clínicos da Europa e dos EUA relataram que apenas uma pequena fração dos pacientes foi capaz de alcançar e manter uma perda de peso clinicamente significativa com a terapia de modificação do estilo de vida. A cirurgia metabólica/bariátrica é um tratamento eficaz, mas a aceitação é muito baixa e muitos pediatras e pais estão preocupados com a natureza irreversível desse tratamento e com a possibilidade de riscos a longo prazo (décadas), que atualmente são desconhecidos. Portanto, existe uma grande lacuna de tratamento entre a terapia de modificação do estilo de vida e a cirurgia metabólica/bariátrica que permanece não preenchida.

A farmacoterapia tem o potencial de prevenir a recuperação do peso ao visar os mecanismos contra-reguladores no cenário pós-perda de peso, com vários agentes demonstrando uma durabilidade melhorada da perda de peso a longo prazo em adultos. Infelizmente, as opções pediátricas são limitadas, pois apenas um medicamento para obesidade é aprovado para uso em adolescentes para uso prolongado (orlistat) e raramente é prescrito devido à eficácia modesta e efeitos colaterais notáveis. Entre os candidatos mais promissores no pipeline pediátrico, devido ao seu grau relativamente alto de eficácia em comparação com outros medicamentos, está a combinação de fentermina e topiramato, que é o medicamento para obesidade adulta aprovado pela FDA mais eficaz atualmente disponível. A perda de peso subtraída por placebo em um e dois anos com fentermina/topiramato é de 9% na dose máxima em estudos com adultos. Os mecanismos de ação da fentermina/topiramato, que juntos reduzem o apetite, aumentam a saciedade e potencialmente aumentam o gasto de energia, são adequados para o propósito de manutenção da perda de peso, uma vez que visam muitas das adaptações biológicas conhecidas por induzir recaída e reconquista posterior.

A justificativa para focar especificamente na fentermina/topiramato (vs. outros medicamentos) para prevenir a recuperação do peso é apoiada por seus múltiplos mecanismos de ação, que são pensados ​​para atingir muitas das adaptações biológicas contra-regulatórias pós-perda de peso conhecidas por induzir a recaída. Esses mecanismos incluem: 1) redução do apetite pela inibição da recaptação de norepinefrina (fentermina) e redução da neurotransmissão hipotalâmica do glutamato (topiramato) e diminuição dos níveis do neuropeptídeo Y (topiramato); 2) aumentar a saciedade ao retardar o esvaziamento gástrico (combinação de fentermina/topiramato); e 3) aumento do gasto energético (tanto fentermina quanto topiramato independentemente). Através destes mecanismos de ação, a perda de peso sustentada foi demonstrada com o tratamento com fentermina/topiramato em adultos. Embora outros medicamentos para obesidade tenham como alvo algumas dessas vias, seus respectivos mecanismos de ação são geralmente menos abrangentes e, portanto, têm menor eficácia, variando de 3 a 5% de redução de peso subtraída por placebo em 1 ano.

Em termos de segurança, o topiramato é aprovado pela FDA em crianças e adolescentes para o tratamento de convulsões e enxaquecas com um histórico de segurança razoável. É importante ressaltar que os pesquisadores não observaram nenhum sinal de problemas cognitivos em um ensaio clínico piloto de topiramato para o tratamento da obesidade. A fentermina é aprovada pela FDA para uso de curto prazo em idades > 16 anos para o tratamento da obesidade e é a medicação para obesidade adulta mais amplamente prescrita nos EUA. Embora em uma classe de medicamentos distinta, a fentermina não é diferente em mecanismo de ação e efeitos colaterais de muitos dos medicamentos estimulantes amplamente prescritos para o tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) na juventude. Dados de adultos não sugerem efeitos cardiovasculares adversos ou aumento do risco potencial de dependência ou sintomas de abstinência associados ao uso de fentermina e a experiência clínica do investigador com fentermina em adolescentes com obesidade demonstrou um perfil de segurança aceitável.