Farmakoterapian rooli painon palautumisen estämisessä nuorilla, joilla on vakava liikalihavuus

Vaikea liikalihavuus, joka vaivaa noin 8 prosenttia nuorista Yhdysvalloissa, on vakava ja haastava lääketieteellinen ja kansanterveysongelma. Kardiovaskulaaristen riskitekijöiden määrä ja tasot ovat huomattavasti korkeammat vakavan lihavuuden yhteydessä verrattuna lievempiin lihavuuden muotoihin. Noin 85 %:lla nuorista, joilla on vakava liikalihavuus, on ≥1 kardiovaskulaarinen riskitekijä. Alkoholiton rasvamaksasairaus on erittäin yleistä nuorilla, joilla on vakava liikalihavuus, ja arviot ovat lähellä 60 prosenttia. Subkliinistä ateroskleroosia ja valtimoiden jäykistymistä esiintyy nuorilla, joilla on vakava liikalihavuus ja sama taso kuin tyypin 2 diabetesta sairastavilla. Nuorilla, joilla on vakava liikalihavuus, on korkea tulehdus- ja oksidatiivisen stressin taso, haitallisia adipokiiniprofiileja ja valtimon endoteelin aktivaatio. Lisäksi pitkittäistutkimukset viittaavat lapsuuden lihavuuteen vahvana tulevaisuuden riskitekijöiden klusteroitumisen ja subkliinisen ateroskleroosin ennustajana aikuisiässä. Riski sairastua tyypin 2 diabetekseen on suuri nuorilla, joilla on vakava lihavuus. Vaikea liikalihavuus murrosiässä liittyy krooniseen vammaan, joka johtuu monista syistä myöhemmällä iällä. Ehkä huolestuttavinta on näiden nuorten huono pitkän aikavälin ennuste. Noin 90 %:lla BMI on ≥35 kg/m2 aikuisiässä. Häiritsevästi aikuisiän vakava liikalihavuus lyhentää elinikää 7-14 vuodella.

Liikalihavuuden hallinnassa painonpudotuksen ylläpito on osoittautunut raskaaksi haasteeksi. Pitkäaikainen painonpudotuksen ylläpito on todellakin harvoin saavutettavissa, koska painonpudotuksen jälkeen tapahtuu lukuisia biologisia mukautuksia. Näitä ovat muun muassa neuroendokriiniset muutokset suoli-aivo-akselilla, jotka vaikuttavat ruokahaluun ja kylläisyyteen sekä energiankulutuksen vähentämiseen. Painonpudotuksen jälkeen ääreis- ja keskusmekanismit reagoivat samalla tavalla kuin nälkä antamalla tunteen, että energiavarat ovat vähentyneet, mikä aktivoi voimakkaan ja jatkuvan vastareaktion kalorinsaannin lisäämiseksi. Lisäksi aineenvaihdunta hidastuu, mikä lisää taipumusta painon palautumiseen. Nämä säätelyn vastaiset mukautukset jatkuvat useita vuosia alkuperäisen painonpudotuksen jälkeen, ja ne voivat itse asiassa olla pysyviä.

Nuoret, joilla on vakava liikalihavuus (BMI ≥120 % 95. persentiilin yläpuolella tai BMI ≥35 kg/m2) eivät ole immuuneja painonpalautumisen kiusalliselle ongelmalle, mistä on osoituksena pelkän elämäntapojen muuttamista käyttävien toimenpiteiden huonot tulokset.22-25 Itse asiassa suuret klinikkapohjaiset tutkimukset Euroopasta ja Yhdysvalloista raportoivat, että vain pieni osa potilaista pystyi saavuttamaan ja ylläpitämään kliinisesti merkityksellistä painonpudotusta elämäntapamuutoshoidolla. Metabolinen/bariatrinen leikkaus on tehokas hoitomuoto, mutta sen käyttö on hyvin vähäistä, ja monet lastenlääkärit ja vanhemmat ovat huolissaan tämän hoidon peruuttamattomasta luonteesta ja ovat huolissaan pitkäaikaisten (vuosikymmenien) riskien mahdollisuudesta, joita tällä hetkellä ei tunneta. Siksi elämäntapamuutoshoidon ja aineenvaihdunta/bariatrisen leikkauksen välillä on suuri aukko, joka jää täyttämättä.

Lääketerapialla on potentiaalia estää painonnousua kohdentamalla vastasäätelymekanismeja painonpudotuksen jälkeisessä ympäristössä, ja useat aineet osoittavat parantuneen pitkän aikavälin painonpudotuksen kestävyyden aikuisilla. Valitettavasti lasten mahdollisuudet ovat rajalliset, koska vain yksi liikalihavuuslääke on hyväksytty käytettäväksi nuorten keskuudessa pitkäaikaiseen käyttöön (orlistaatti), ja sitä määrätään harvoin vaatimattoman tehon ja merkittävien sivuvaikutusten vuoksi. Lasten lääkevalmisteiden lupaavimpien ehdokkaiden joukossa, koska sen tehokkuus on suhteellisen korkea verrattuna muihin lääkkeisiin, on fentermiinin ja topiramaatin yhdistelmä, joka on tällä hetkellä tehokkain FDA:n hyväksymä aikuisten liikalihavuuslääke. Plasebo-vähennetty painonpudotus yhden ja kahden vuoden iässä fentermiinillä/topiramaatilla on 9 % suurimmalla annoksella aikuisten kokeissa. Fentermiinin/topiramaatin vaikutusmekanismit, joiden yhdessä uskotaan vähentävän ruokahalua, lisäävän kylläisyyttä ja mahdollisesti lisäävän energiankulutusta, sopivat hyvin painonpudotuksen ylläpitämiseen, koska ne kohdistuvat moniin biologisiin mukautuksiin, joiden tiedetään aiheuttavan uusiutumista ja myöhempi palautus.

Perusteet erityisesti fentermiiniin/topiramaattiin keskittymiselle (vs. muita lääkkeitä) painonnousun estämiseksi tukee sen useita toimintamekanismeja, joiden uskotaan kohdistuvan moniin painonpudotuksen jälkeisiin vastasäätelyyn vaikuttaviin biologisiin mukautuksiin, joiden tiedetään aiheuttavan uusiutumista. Näihin mekanismeihin kuuluvat: 1) ruokahalun vähentäminen estämällä norepinefriinin takaisinottoa (fentermiini) ja vähentämällä hypotalamuksen glutamaatin hermovälitystä (topiramaatti) ja alentamalla neuropeptidi Y:n (topiramaatti) tasoja; 2) kylläisyyden lisääminen hidastamalla mahalaukun tyhjenemistä (fentermiini/topiramaatin yhdistelmä); ja 3) energiankulutuksen lisääminen (sekä fentermiini että topiramaatti itsenäisesti). Näiden vaikutusmekanismien avulla on osoitettu jatkuvaa painonpudotusta fentermiini/topiramaattihoidolla aikuisilla. Vaikka muut liikalihavuuslääkkeet kohdistuvat joihinkin näistä reiteistä, niiden vastaavat vaikutusmekanismit ovat yleensä vähemmän kattavia, ja niiden tehokkuus on näin ollen alhaisempi, vaihdellen 3–5 % lumelääkkeellä vähennettyyn painonpudotukseen yhden vuoden kohdalla.

Turvallisuuden kannalta topiramaatti on FDA:n hyväksymä lapsille ja nuorille kohtausten ja migreenipäänsäryn hoitoon kohtuullisella turvallisuudesta. Tärkeää on, että tutkijat eivät havainneet merkkejä kognitiivisista ongelmista topiramaatin kliinisessä pilottitutkimuksessa liikalihavuuden hoitoon. Fentermiini on FDA:n hyväksymä lyhytaikaiseen käyttöön yli 16-vuotiaille liikalihavuuden hoitoon, ja se on yleisimmin määrätty aikuisten liikalihavuuden hoitoon tarkoitettu lääke Yhdysvalloissa. Vaikka fentermiinillä on erillinen lääkeluokka, sen vaikutusmekanismi ja sivuvaikutukset eivät eroa monista stimulanteista lääkkeistä, joita on laajalti määrätty nuorten tarkkaavaisuushäiriön (ADHD) hoitoon. Aikuisten tiedot eivät viittaa haitallisiin kardiovaskulaarisiin vaikutuksiin tai lisääntyneeseen riippuvuuspotentiaalin tai vieroitusoireiden riskiin, jotka liittyvät fentermiinin käyttöön, ja tutkijan kliininen kokemus fentermiinistä lihavilla nuorilla osoitti hyväksyttävän turvallisuusprofiilin.