Rolle der Pharmakotherapie bei der Bekämpfung der Gewichtszunahme bei Jugendlichen mit schwerer Adipositas

Schwere Fettleibigkeit, von der etwa 8 % der Jugendlichen in den USA betroffen sind, ist ein ernstes und herausforderndes medizinisches und öffentliches Gesundheitsproblem. Anzahl und Ausprägung kardiovaskulärer Risikofaktoren sind bei schwerer Adipositas deutlich höher als bei leichteren Formen der Adipositas. Etwa 85 % der Jugendlichen mit schwerer Adipositas haben ≥ 1 kardiovaskulären Risikofaktor. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung ist bei Jugendlichen mit schwerer Adipositas mit Schätzungen von fast 60 % weit verbreitet. Subklinische Atherosklerose und Arterienversteifung treten bei Jugendlichen mit schwerer Fettleibigkeit in ähnlichen Ausmaßen wie bei Typ-2-Diabetes auf. Jugendliche mit schwerer Adipositas haben ein hohes Maß an Entzündungen und oxidativem Stress, ungünstige Adipokinprofile und arterielle endotheliale Aktivierung. Darüber hinaus deuten Längsschnittdaten darauf hin, dass Adipositas im Kindesalter ein starker Prädiktor für zukünftige Risikofaktorhäufungen und subklinische Atherosklerose im Erwachsenenalter ist. Das Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, ist bei Jugendlichen mit schwerer Adipositas hoch. Schwere Adipositas im Jugendalter ist mit chronischen Behinderungen aus einer Vielzahl von Ursachen im späteren Leben verbunden. Am beunruhigendsten ist vielleicht die schlechte Langzeitprognose für diese Jugendlichen. Etwa 90 % haben im Erwachsenenalter einen BMI ≥ 35 kg/m2. Beunruhigenderweise reduziert schweres Übergewicht im Erwachsenenalter die Lebenserwartung um 7-14 Jahre.

Auf dem Gebiet des Adipositas-Managements hat sich die Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme als schwierige Herausforderung erwiesen. In der Tat wird eine langfristige Gewichtsabnahme aufgrund zahlreicher biologischer Anpassungen, die nach der Gewichtsabnahme auftreten, selten erreicht. Dazu gehören unter anderem neuroendokrine Veränderungen in der Darm-Hirn-Achse, die den Appetit und das Sättigungsgefühl beeinflussen und den Energieverbrauch reduzieren. Nach einem Gewichtsverlust reagieren periphere und zentrale Mechanismen ähnlich wie bei Hunger, indem sie ein Gefühl vermitteln, dass die Energiereserven geschwunden sind, und eine starke und anhaltende Gegenreaktion aktivieren, um die Kalorienaufnahme zu erhöhen. Darüber hinaus nimmt die Stoffwechselrate ab, was die Neigung zur Gewichtserholung weiter verstärkt. Diese gegenregulatorischen Anpassungen bleiben viele Jahre nach dem anfänglichen Gewichtsverlust bestehen und können tatsächlich dauerhaft sein.

Jugendliche mit schwerer Adipositas (BMI ≥ 120 % über dem 95. Perzentil oder BMI ≥ 35 kg/m2) sind nicht immun gegen das ärgerliche Problem der Gewichtszunahme, wie die schlechten Ergebnisse von Interventionen zeigen, die allein auf Lebensstiländerungen zurückgreifen.22-25 Tatsächlich berichteten große klinische Studien aus Europa und den USA, dass nur ein kleiner Bruchteil der Patienten mit einer Therapie zur Änderung des Lebensstils eine klinisch bedeutsame Gewichtsabnahme erreichen und aufrechterhalten konnte. Metabolische/bariatrische Chirurgie ist eine wirksame Behandlung, aber die Inanspruchnahme ist sehr gering, und viele Kinderärzte und Eltern sind besorgt über die irreversible Natur dieser Behandlung und machen sich Sorgen über die Möglichkeit langfristiger (Jahrzehnte) Risiken, die derzeit unbekannt sind. Daher besteht eine große Behandlungslücke zwischen der Therapie zur Lebensstilmodifikation und der metabolischen/bariatrischen Chirurgie, die noch offen ist.

Die Pharmakotherapie hat das Potenzial, eine Gewichtszunahme zu verhindern, indem sie auf Gegenregulationsmechanismen in der Situation nach der Gewichtsabnahme abzielt, wobei verschiedene Wirkstoffe eine verbesserte langfristige Gewichtsabnahme bei Erwachsenen zeigen. Leider sind die pädiatrischen Optionen begrenzt, da nur ein Medikament gegen Adipositas für die Langzeitanwendung bei Jugendlichen zugelassen ist (Orlistat) und aufgrund der bescheidenen Wirksamkeit und der bemerkenswerten Nebenwirkungen selten verschrieben wird. Zu den vielversprechendsten Kandidaten in der pädiatrischen Pipeline gehört aufgrund ihrer relativ hohen Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Medikamenten die Kombination aus Phentermin und Topiramat, dem derzeit wirksamsten von der FDA zugelassenen Medikament gegen Fettleibigkeit bei Erwachsenen. Der Placebo-abgezogene Gewichtsverlust nach einem und zwei Jahren mit Phentermin/Topiramat beträgt 9 % bei der höchsten Dosis in Studien mit Erwachsenen. Die Wirkungsmechanismen von Phentermin/Topiramat, von denen angenommen wird, dass sie zusammen den Appetit reduzieren, das Sättigungsgefühl steigern und möglicherweise den Energieverbrauch erhöhen, sind gut geeignet, um die Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten, da sie auf viele der biologischen Anpassungen abzielen, von denen bekannt ist, dass sie einen Rückfall auslösen und anschließende Wiedererlangung.

Der Grund dafür, sich speziell auf Phentermin/Topiramat (vs. andere Medikamente) zur Verhinderung einer Gewichtszunahme wird durch seine vielfältigen Wirkungsmechanismen unterstützt, von denen angenommen wird, dass sie auf viele der gegenregulierenden biologischen Anpassungen nach dem Gewichtsverlust abzielen, von denen bekannt ist, dass sie einen Rückfall auslösen. Zu diesen Mechanismen gehören: 1) Reduzierung des Appetits durch Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin (Phentermin) und Reduzierung der Neurotransmission von Hypothalamus-Glutamat (Topiramat) und Senkung der Spiegel von Neuropeptid Y (Topiramat); 2) Steigerung der Sättigung durch Verlangsamung der Magenentleerung (Kombination aus Phentermin/Topiramat); und 3) Erhöhung des Energieverbrauchs (sowohl Phentermin als auch Topiramat unabhängig voneinander). Durch diese Wirkmechanismen wurde eine anhaltende Gewichtsabnahme bei der Behandlung mit Phentermin/Topiramat bei Erwachsenen nachgewiesen. Während andere Adipositas-Medikamente auf einige dieser Signalwege abzielen, sind ihre jeweiligen Wirkungsmechanismen im Allgemeinen weniger umfassend und haben dementsprechend eine geringere Wirksamkeit, die von 3-5 % Placebo-abgezogener Gewichtsreduktion nach 1 Jahr reicht.

In Bezug auf die Sicherheit ist Topiramat von der FDA für die Behandlung von Krampfanfällen und Migränekopfschmerzen mit einer angemessenen Sicherheitsbilanz von der FDA zugelassen. Wichtig ist, dass die Forscher in einer klinischen Pilotstudie mit Topiramat zur Behandlung von Fettleibigkeit keine Anzeichen von kognitiven Problemen beobachteten. Phentermine ist von der FDA für die kurzfristige Anwendung im Alter von über 16 Jahren zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen und ist das am häufigsten verschriebene Medikament gegen Fettleibigkeit bei Erwachsenen in den USA. Obwohl es sich um eine eigene Medikamentenklasse handelt, unterscheidet sich Phentermin in Wirkungsmechanismus und Nebenwirkungen nicht von vielen Stimulanzien, die häufig zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Jugendlichen verschrieben werden. Daten von Erwachsenen deuten darauf hin, dass keine nachteiligen kardiovaskulären Wirkungen oder ein erhöhtes Suchtrisiko oder Entzugserscheinungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Phentermin auftreten, und die klinische Erfahrung des Prüfarztes mit Phentermin bei Jugendlichen mit Adipositas zeigte ein akzeptables Sicherheitsprofil.