Rola farmakoterapii w przeciwdziałaniu ponownemu przybieraniu na wadze u młodzieży z ciężką otyłością

Ciężka otyłość, dotykająca około 8% nastolatków w Stanach Zjednoczonych, jest poważnym i trudnym problemem medycznym i zdrowia publicznego. Liczba i poziom czynników ryzyka sercowo-naczyniowego są znacznie wyższe w przypadku ciężkiej otyłości w porównaniu z łagodniejszymi postaciami otyłości. Około 85% młodzieży z ciężką otyłością ma ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest bardzo powszechna wśród nastolatków z ciężką otyłością, a szacunki sięgają 60%. Subkliniczna miażdżyca i zesztywnienie tętnic występują u młodzieży z ciężką otyłością na poziomie zbliżonym do cukrzycy typu 2. Młodzież z ciężką otyłością ma wysoki poziom stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, niekorzystne profile adipokin i aktywację śródbłonka tętniczego. Ponadto dane podłużne sugerują, że otyłość w dzieciństwie jest silnym predyktorem przyszłego grupowania czynników ryzyka i subklinicznej miażdżycy tętnic w wieku dorosłym. Ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2 jest wysokie u młodzieży z ciężką otyłością. Ciężka otyłość w okresie dojrzewania wiąże się z przewlekłą niepełnosprawnością z wielu różnych przyczyn w późniejszym życiu. Być może najbardziej niepokojące są złe długoterminowe prognozy dla tej młodzieży. Około 90% będzie miało BMI ≥35 kg/m2 w wieku dorosłym. Niepokojące jest to, że ciężka otyłość w wieku dorosłym skraca oczekiwaną długość życia o 7-14 lat.

W dziedzinie zarządzania otyłością utrzymanie utraty wagi okazało się żmudnym wyzwaniem. Rzeczywiście, długoterminowe utrzymanie utraty wagi jest rzadko osiągane dzięki licznym adaptacjom biologicznym zachodzącym po utracie wagi. Obejmują one między innymi zmiany neuroendokrynne w osi jelitowo-mózgowej wpływające na apetyt i uczucie sytości oraz zmniejszenie wydatku energetycznego. Po utracie wagi mechanizmy obwodowe i ośrodkowe reagują w sposób podobny do głodu, przekazując poczucie, że rezerwy energii się zmniejszyły, aktywując silną i uporczywą reakcję przeciwną polegającą na zwiększeniu spożycia kalorii. Co więcej, tempo przemiany materii spada, co jeszcze bardziej potęguje skłonność do ponownego nabierania wagi. Te kontrregulacyjne adaptacje utrzymują się przez wiele lat po początkowej utracie wagi iw rzeczywistości mogą być trwałe.

Nastolatki z poważną otyłością (BMI ≥120% powyżej 95 percentyla lub BMI ≥35 kg/m2) nie są odporne na dokuczliwy problem ponownego przybierania na wadze, o czym świadczą słabe wyniki interwencji wykorzystujących samą modyfikację stylu życia.22-25 Rzeczywiście, duże badania kliniczne z Europy i Stanów Zjednoczonych wykazały, że tylko niewielka część pacjentów była w stanie osiągnąć i utrzymać klinicznie znaczącą utratę wagi dzięki terapii modyfikującej styl życia. Chirurgia metaboliczna/bariatryczna jest skuteczną terapią, ale jej wykorzystanie jest bardzo niskie, a wielu pediatrów i rodziców jest zaniepokojonych nieodwracalnym charakterem tego leczenia i obawia się możliwości długoterminowego (dziesięcioletniego) ryzyka, które jest obecnie nieznane. Dlatego istnieje duża luka terapeutyczna między terapią modyfikującą styl życia a chirurgią metaboliczną/bariatryczną, która pozostaje niewypełniona.

Farmakoterapia może zapobiegać ponownemu przybieraniu na wadze poprzez ukierunkowanie na mechanizmy kontrregulacyjne po utracie wagi, przy czym różne środki wykazują lepszą długoterminową trwałość utraty wagi u dorosłych. Niestety, opcje pediatryczne są ograniczone, ponieważ tylko jeden lek na otyłość jest zatwierdzony do stosowania przez młodzież do długotrwałego stosowania (orlistat) i jest rzadko przepisywany ze względu na niewielką skuteczność i zauważalne skutki uboczne. Wśród najbardziej obiecujących kandydatów w pediatrii, ze względu na stosunkowo wysoki stopień skuteczności w porównaniu z innymi lekami, znajduje się połączenie fenterminy i topiramatu, który jest najskuteczniejszym obecnie dostępnym lekiem na otyłość dla dorosłych zatwierdzonym przez FDA. Utrata masy ciała po odjęciu placebo po roku i dwóch latach przy stosowaniu fenterminy/topiramatu wynosi 9% przy najwyższej dawce w badaniach z udziałem dorosłych. Mechanizmy działania fenterminy/topiramatu, które razem mają zmniejszać apetyt, zwiększać uczucie sytości i potencjalnie zwiększać wydatek energetyczny, są dobrze dostosowane do celów utrzymania utraty wagi, ponieważ ukierunkowane są na wiele biologicznych adaptacji, o których wiadomo, że wywołują nawrót i kolejne odzyskanie.

Uzasadnienie szczególnego skupienia się na fenterminie/topiramacie (vs. inne leki) w celu zapobiegania ponownemu przybieraniu na wadze jest wspierany przez wiele mechanizmów działania, które, jak się uważa, są ukierunkowane na wiele kontrregulacyjnych adaptacji biologicznych po utracie wagi, o których wiadomo, że wywołują nawrót. Mechanizmy te obejmują: 1) zmniejszenie apetytu poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego norepinefryny (fentermina) i zmniejszenie neuroprzekaźnictwa glutaminianu podwzgórza (topiramat) oraz obniżenie poziomu neuropeptydu Y (topiramat); 2) zwiększenie uczucia sytości poprzez spowolnienie opróżniania żołądka (połączenie fenterminy/topiramatu); oraz 3) zwiększenie wydatku energetycznego (niezależnie od fenterminy i topiramatu). Dzięki tym mechanizmom działania wykazano trwałą utratę masy ciała podczas leczenia fenterminą/topiramatem u dorosłych. Podczas gdy inne leki na otyłość są ukierunkowane na niektóre z tych szlaków, ich odpowiednie mechanizmy działania są na ogół mniej wszechstronne, a zatem mają niższą skuteczność, w zakresie od 3-5% redukcji masy ciała po odjęciu placebo po 1 roku.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, topiramat jest zatwierdzony przez FDA do stosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu napadów padaczkowych i migrenowych bólów głowy z rozsądnymi wynikami w zakresie bezpieczeństwa. Co ważne, badacze nie zaobserwowali żadnych sygnałów problemów poznawczych w pilotażowym badaniu klinicznym topiramatu w leczeniu otyłości. Fentermina jest zatwierdzona przez FDA do krótkotrwałego stosowania w wieku powyżej 16 lat w leczeniu otyłości i jest najczęściej przepisywanym lekiem na otyłość u dorosłych w USA. Chociaż należy do odrębnej klasy leków, fentermina nie różni się mechanizmem działania i skutkami ubocznymi od wielu leków pobudzających, szeroko przepisywanych w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u młodzieży. Dane dotyczące dorosłych sugerują brak niepożądanych skutków sercowo-naczyniowych lub zwiększone ryzyko potencjalnego uzależnienia lub objawów odstawienia związanych ze stosowaniem fenterminy, a doświadczenie kliniczne badacza z fenterminą u młodzieży z otyłością wykazało akceptowalny profil bezpieczeństwa.