Papel de la farmacoterapia para contrarrestar la ganancia de peso en adolescentes con obesidad severa

La obesidad severa, que afecta a ~8% de los adolescentes en los EE. UU., es un problema médico y de salud pública grave y desafiante. El número y los niveles de los factores de riesgo cardiovascular son considerablemente más altos en el contexto de la obesidad severa en comparación con las formas más leves de obesidad. Aproximadamente el 85% de los jóvenes con obesidad severa tienen ≥1 factor de riesgo cardiovascular. La enfermedad del hígado graso no alcohólico es altamente prevalente entre los adolescentes con obesidad severa con estimaciones cercanas al 60%. La aterosclerosis subclínica y el endurecimiento arterial están presentes en jóvenes con obesidad severa en niveles similares a aquellos con diabetes tipo 2. Los jóvenes con obesidad severa tienen altos niveles de inflamación y estrés oxidativo, perfiles adversos de adipocinas y activación del endotelio arterial. Además, los datos longitudinales implican a la obesidad en la infancia como un fuerte predictor de la futura acumulación de factores de riesgo y la aterosclerosis subclínica en la edad adulta. El riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 es alto en jóvenes con obesidad severa. La obesidad severa en la adolescencia se asocia con discapacidad crónica por una amplia gama de causas más adelante en la vida. Quizás lo más inquietante es el mal pronóstico a largo plazo para estos jóvenes. Aproximadamente el 90% tendrá un IMC ≥35 kg/m2 en la edad adulta. Inquietantemente, la obesidad severa en la edad adulta reduce la esperanza de vida entre 7 y 14 años.

En el campo del manejo de la obesidad, el mantenimiento de la pérdida de peso ha demostrado ser un arduo desafío. De hecho, el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo rara vez se logra debido a las numerosas adaptaciones biológicas que ocurren en el entorno posterior a la pérdida de peso. Estos incluyen, entre otros, cambios neuroendocrinos en el eje intestino-cerebro que influyen en el apetito y la saciedad y la reducción del gasto de energía. Después de la pérdida de peso, los mecanismos periféricos y centrales responden de manera similar a la inanición al transmitir la sensación de que las reservas de energía han disminuido, activando una fuerte y persistente contrarrespuesta para aumentar la ingesta calórica. Además, la tasa metabólica disminuye, lo que agrava aún más la propensión al rebote de peso. Estas adaptaciones contrarreguladoras persisten durante muchos años después de la pérdida de peso inicial y, de hecho, pueden ser permanentes.

Los adolescentes con obesidad severa (IMC ≥120 % por encima del percentil 95 o IMC ≥35 kg/m2) no son inmunes al desconcertante problema de la recuperación de peso, como lo demuestran los malos resultados de las intervenciones que utilizan solo la modificación del estilo de vida.22-25 De hecho, grandes estudios clínicos de Europa y EE. UU. informaron que solo una pequeña fracción de pacientes pudo lograr y mantener una pérdida de peso clínicamente significativa con la terapia de modificación del estilo de vida. La cirugía metabólica/bariátrica es un tratamiento eficaz, pero la aceptación es muy baja y muchos pediatras y padres están preocupados por la naturaleza irreversible de este tratamiento y por la posibilidad de riesgos a largo plazo (décadas), que actualmente se desconocen. Por lo tanto, existe una gran brecha de tratamiento entre la terapia de modificación del estilo de vida y la cirugía metabólica/bariátrica que permanece sin cubrir.

La farmacoterapia tiene el potencial de prevenir la recuperación de peso al enfocarse en mecanismos contrarreguladores en el entorno posterior a la pérdida de peso, con varios agentes que demuestran una mayor durabilidad de la pérdida de peso a largo plazo en adultos. Desafortunadamente, las opciones pediátricas son limitadas ya que solo un medicamento para la obesidad está aprobado para su uso entre adolescentes para uso a largo plazo (orlistat), y rara vez se receta debido a su eficacia modesta y efectos secundarios notables. Entre los candidatos más prometedores en la cartera pediátrica, debido a su grado relativamente alto de eficacia en comparación con otros medicamentos, se encuentra la combinación de fentermina y topiramato, que es el medicamento para la obesidad en adultos aprobado por la FDA más efectivo actualmente disponible. La pérdida de peso sustraída con placebo al año y a los dos años con fentermina/topiramato es del 9 % en la dosis máxima en ensayos con adultos. Los mecanismos de acción de la fentermina/topiramato, que en conjunto se cree que reducen el apetito, mejoran la saciedad y potencialmente aumentan el gasto de energía, son muy adecuados para el propósito de mantener la pérdida de peso, ya que se dirigen a muchas de las adaptaciones biológicas que se sabe que inducen la recaída y recuperación posterior.

La justificación para centrarse específicamente en la fentermina/topiramato (vs. otros medicamentos) para prevenir la recuperación de peso está respaldado por sus múltiples mecanismos de acción, que se cree que se dirigen a muchas de las adaptaciones biológicas contrarreguladoras posteriores a la pérdida de peso que se sabe que inducen la recaída. Estos mecanismos incluyen: 1) reducir el apetito a través de la inhibición de la recaptación de norepinefrina (fentermina) y la reducción de la neurotransmisión hipotalámica de glutamato (topiramato) y la reducción de los niveles de neuropéptido Y (topiramato); 2) aumentar la saciedad al desacelerar el vaciamiento gástrico (combinación de fentermina/topiramato); y 3) aumentar el gasto de energía (tanto fentermina como topiramato de forma independiente). A través de estos mecanismos de acción, se ha demostrado una pérdida de peso sostenida con el tratamiento con fentermina/topiramato en adultos. Mientras que otros medicamentos para la obesidad se dirigen a algunas de estas vías, sus respectivos mecanismos de acción son generalmente menos completos y, en consecuencia, tienen una eficacia más baja, que varía de 3 a 5% de reducción de peso al cabo de 1 año.

En términos de seguridad, el topiramato está aprobado por la FDA en niños y adolescentes para el tratamiento de convulsiones y migrañas con un historial de seguridad razonable. Es importante destacar que los investigadores no observaron señales de problemas cognitivos en un ensayo clínico piloto de topiramato para el tratamiento de la obesidad. La fentermina está aprobada por la FDA para uso a corto plazo en personas mayores de 16 años para el tratamiento de la obesidad y es el medicamento para la obesidad en adultos más recetado en los EE. UU. Aunque pertenece a una clase distinta de medicamentos, la fentermina no es diferente en mecanismo de acción y efectos secundarios a muchos de los medicamentos estimulantes ampliamente recetados para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en la juventud. Los datos de adultos no sugieren efectos cardiovasculares adversos o un mayor riesgo de adicción potencial o síntomas de abstinencia asociados con el uso de fentermina y la experiencia clínica del investigador con fentermina en adolescentes con obesidad demostró un perfil de seguridad aceptable.