Farmakoterapiens rolle i at modvirke vægtgenvinding hos unge med svær fedme

Alvorlig fedme, der rammer ~8% af unge i USA, er et alvorligt og udfordrende medicinsk og folkesundhedsproblem. Antallet og niveauerne af kardiovaskulære risikofaktorer er betydeligt højere i forbindelse med svær fedme sammenlignet med mildere former for fedme. Cirka 85 % af unge med svær overvægt har ≥1 kardiovaskulær risikofaktor. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom er meget udbredt blandt unge med svær fedme med skøn, der nærmer sig 60 %. Subklinisk åreforkalkning og arteriel stivhed er til stede hos unge med svær overvægt på niveauer svarende til dem med type 2-diabetes. Unge med svær overvægt har høje niveauer af inflammation og oxidativt stress, ugunstige adipokinprofiler og arteriel endotelaktivering. Desuden implicerer longitudinelle data fedme i barndommen som en stærk forudsigelse for fremtidig risikofaktorklynger og subklinisk åreforkalkning i voksenalderen. Risikoen for at udvikle type 2-diabetes er høj hos unge med svær overvægt. Svær fedme i teenageårene er forbundet med kronisk handicap af en lang række årsager senere i livet. Det mest foruroligende er måske den dårlige langtidsprognose for disse unge. Cirka 90 % vil have et BMI ≥35 kg/m2 i voksenalderen. Foruroligende nok reducerer svær fedme i voksenalderen den forventede levetid med 7-14 år.

Inden for fedmehåndtering har vægttabsvedligeholdelse vist sig at være en besværlig udfordring. Faktisk opnås langsigtet vægttabsvedligeholdelse sjældent på grund af adskillige biologiske tilpasninger, der forekommer efter vægttab. Disse omfatter, men er ikke begrænset til, neuroendokrine ændringer i tarm-hjerne-aksen, der påvirker appetit og mæthed og reduktion af energiforbrug. Efter vægttab reagerer perifere og centrale mekanismer på en måde, der ligner sult ved at formidle en følelse af, at energireserverne er faldet, hvilket aktiverer en stærk og vedvarende modreaktion for at øge kalorieindtaget. Desuden falder stofskiftet, hvilket yderligere forværrer tilbøjeligheden til vægtrebound. Disse modregulerende tilpasninger varer ved i mange år efter det første vægttab og kan faktisk være permanente.

Unge med svær fedme (BMI ≥120 % over 95. percentilen eller BMI ≥35 kg/m2) er ikke immune over for det irriterende spørgsmål om vægtgenvinding, som det fremgår af de dårlige resultater af interventioner med livsstilsændring alene.22-25 Faktisk rapporterede store klinikbaserede undersøgelser fra Europa og USA, at kun en lille del af patienterne var i stand til at opnå og opretholde et klinisk meningsfuldt vægttab med livsstilsmodifikationsterapi. Metabolisk/bariatrisk kirurgi er en effektiv behandling, men optagelsen er meget lav, og mange børnelæger og forældre er bekymrede over den irreversible karakter af denne behandling og bekymrer sig om muligheden for langsigtede (årtier) risici, som i øjeblikket er ukendte. Derfor er der et stort behandlingsgab mellem livsstilsmodificerende terapi og metabolisk/fedmekirurgi, som forbliver uudfyldt.

Farmakoterapi har potentialet til at forhindre vægtgenvinding ved at målrette mod-regulerende mekanismer i post-vægttab indstillingen, med forskellige midler, der viser forbedret langsigtet vægttab holdbarhed hos voksne. Desværre er pædiatriske muligheder begrænsede, da kun én fedmemedicin er godkendt til brug blandt unge til langvarig brug (orlistat), og er sjældent ordineret på grund af beskeden effekt og bemærkelsesværdige bivirkninger. Blandt de mest lovende kandidater i den pædiatriske pipeline er kombinationen af ​​phentermin og topiramat på grund af dens relativt høje grad af effektivitet sammenlignet med andre lægemidler, som er den mest effektive FDA-godkendte medicin for voksenfedme, der er tilgængelig i øjeblikket. Placebo-subtraheret vægttab efter et og to år med phentermin/topiramat er 9 % ved topdosis i voksenforsøg. Virkningsmekanismerne for phentermin/topiramat, som tilsammen menes at reducere appetit, øge mæthed og potentielt øge energiforbruget, er velegnede til vægttabsvedligeholdelse, da de er rettet mod mange af de biologiske tilpasninger, der vides at inducere tilbagefald og efterfølgende genvinding.

Begrundelsen for specifikt at fokusere på phentermin/topiramat (vs. anden medicin) for at forhindre vægtgenvinding understøttes af dets mange virkningsmekanismer, som menes at være rettet mod mange af de modregulerende biologiske tilpasninger efter vægttab, der vides at inducere tilbagefald. Disse mekanismer omfatter: 1) reduktion af appetit gennem hæmning af noradrenalin-genoptagelse (phentermin) og reduktion af hypothalamus glutamat-neurotransmission (topiramat) og sænkning af niveauerne af neuropeptid Y (topiramat); 2) forøgelse af mæthed ved at bremse mavetømningen (kombination af phentermin/topiramat); og 3) øget energiforbrug (både phentermin og topiramat uafhængigt). Gennem disse virkningsmekanismer er vedvarende vægttab blevet påvist med phentermin/topiramatbehandling hos voksne. Mens andre fedmemedicin retter sig mod nogle af disse veje, er deres respektive virkningsmekanismer generelt mindre omfattende og har følgelig lavere effekt, der spænder fra 3-5 % placebo-subtraheret vægtreduktion efter 1 år.

Med hensyn til sikkerhed er topiramat FDA-godkendt til børn og unge til behandling af anfald og migrænehovedpine med et rimeligt sikkerhedsresultat. Det er vigtigt, at efterforskerne ikke observerede noget signal om kognitive problemer i et klinisk pilotforsøg med topiramat til behandling af fedme. Phentermine er FDA-godkendt til kortvarig brug i alderen >16 år til behandling af fedme og er den mest udbredte medicin mod fedme for voksne i USA. Selvom phentermin er i en særskilt medicinklasse, er phentermin ikke ulig i virkningsmekanisme og bivirkninger til mange af de stimulerende lægemidler, der er almindeligt ordineret til behandling af ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) hos unge. Voksendata tyder på ingen negative kardiovaskulære virkninger eller øget risiko for afhængighedspotentiale eller abstinenssymptomer forbundet med phenterminbrug, og investigatorens kliniske erfaring med phentermin hos unge med fedme viste en acceptabel sikkerhedsprofil.