De rol van farmacotherapie bij het tegengaan van gewichtstoename bij adolescenten met ernstige obesitas

Ernstige zwaarlijvigheid, waaraan ongeveer 8% van de adolescenten in de VS lijdt, is een ernstig en uitdagend medisch en volksgezondheidsprobleem. Het aantal en de niveaus van cardiovasculaire risicofactoren zijn bij ernstige obesitas aanzienlijk hoger dan bij mildere vormen van obesitas. Ongeveer 85% van de jongeren met ernstige obesitas heeft ≥1 cardiovasculaire risicofactor. Niet-alcoholische leververvetting komt veel voor bij adolescenten met ernstige obesitas, met schattingen van bijna 60%. Subklinische atherosclerose en arteriële verstijving is aanwezig bij jongeren met ernstige obesitas op niveaus die vergelijkbaar zijn met die met diabetes type 2. Jongeren met ernstige obesitas hebben hoge niveaus van ontsteking en oxidatieve stress, ongunstige adipokineprofielen en arteriële endotheliale activatie. Bovendien impliceren longitudinale gegevens obesitas in de kindertijd als een sterke voorspeller van toekomstige clustering van risicofactoren en subklinische atherosclerose op volwassen leeftijd. Het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 is hoog bij jongeren met ernstige obesitas. Ernstige zwaarlijvigheid tijdens de adolescentie wordt in verband gebracht met chronische handicaps door uiteenlopende oorzaken op latere leeftijd. Misschien wel het meest verontrustend is de slechte langetermijnprognose voor deze jongeren. Ongeveer 90% zal op volwassen leeftijd een BMI ≥35 kg/m2 hebben. Het is verontrustend dat ernstige obesitas op volwassen leeftijd de levensverwachting met 7-14 jaar verkort.

Op het gebied van obesitasmanagement is gebleken dat het behouden van gewichtsverlies een zware uitdaging is. Het behoud van gewichtsverlies op de lange termijn wordt inderdaad zelden bereikt vanwege de talrijke biologische aanpassingen die plaatsvinden in de setting na het afvallen. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, neuro-endocriene veranderingen in de darm-hersenas die de eetlust en verzadiging beïnvloeden en het energieverbruik verminderen. Na gewichtsverlies reageren perifere en centrale mechanismen op een manier die vergelijkbaar is met uithongering door het gevoel over te brengen dat de energiereserves zijn afgenomen, waardoor een sterke en aanhoudende tegenreactie wordt geactiveerd om de calorie-inname te verhogen. Bovendien neemt de stofwisseling af, waardoor de neiging tot gewichtsherstel nog groter wordt. Deze contra-regulerende aanpassingen houden vele jaren na het aanvankelijke gewichtsverlies aan en kunnen in feite permanent zijn.

Adolescenten met ernstige obesitas (BMI ≥ 120% boven het 95e percentiel of BMI ≥ 35 kg/m2) zijn niet immuun voor het lastige probleem van gewichtstoename, zoals blijkt uit de slechte resultaten van interventies die alleen leefstijlaanpassingen gebruiken.22-25 Grote klinische onderzoeken uit Europa en de VS meldden inderdaad dat slechts een klein deel van de patiënten in staat was om klinisch zinvol gewichtsverlies te bereiken en te behouden met therapie voor het aanpassen van de levensstijl. Metabolische/bariatrische chirurgie is een effectieve behandeling, maar de opname ervan is erg laag en veel kinderartsen en ouders maken zich zorgen over de onomkeerbare aard van deze behandeling en maken zich zorgen over de mogelijkheid van risico's op de lange termijn (tientallen jaren), die momenteel onbekend zijn. Daarom bestaat er een grote behandelingskloof tussen therapie voor het aanpassen van de levensstijl en metabole/bariatrische chirurgie die nog niet is opgevuld.

Farmacotherapie heeft het potentieel om gewichtstoename te voorkomen door zich te richten op contraregulerende mechanismen in de setting na het afvallen, waarbij verschillende middelen een verbeterde duurzaamheid van het gewichtsverlies op de lange termijn bij volwassenen aantonen. Helaas zijn de pediatrische opties beperkt, aangezien slechts één medicijn tegen obesitas is goedgekeurd voor gebruik bij adolescenten voor langdurig gebruik (orlistat), en zelden wordt voorgeschreven vanwege de bescheiden werkzaamheid en opmerkelijke bijwerkingen. Een van de meest veelbelovende kandidaten in de pediatrische pijplijn, vanwege de relatief hoge mate van werkzaamheid in vergelijking met andere medicijnen, is de combinatie van fentermine en topiramaat, de meest effectieve door de FDA goedgekeurde medicatie voor obesitas bij volwassenen die momenteel beschikbaar is. Placebo-afgetrokken gewichtsverlies na één en twee jaar met fentermine/topiramaat is 9% bij de hoogste dosis in onderzoeken bij volwassenen. De werkingsmechanismen van fentermine/topiramaat, waarvan wordt aangenomen dat ze samen de eetlust verminderen, het verzadigingsgevoel vergroten en mogelijk het energieverbruik verhogen, zijn zeer geschikt voor het handhaven van gewichtsverlies, aangezien ze zich richten op veel van de biologische aanpassingen waarvan bekend is dat ze terugval veroorzaken en latere terugwinning.

De grondgedachte om specifiek te focussen op fentermine/topiramaat (vs. andere medicijnen) om gewichtstoename te voorkomen, wordt ondersteund door de vele werkingsmechanismen, waarvan wordt gedacht dat ze zich richten op veel van de tegenregulerende biologische aanpassingen na het afvallen waarvan bekend is dat ze terugval veroorzaken. Deze mechanismen omvatten: 1) vermindering van de eetlust door remming van de heropname van noradrenaline (fentermine) en vermindering van hypothalamische glutamaatneurotransmissie (topiramaat) en verlaging van de niveaus van neuropeptide Y (topiramaat); 2) verbetering van de verzadiging door de maaglediging te vertragen (combinatie van fentermine/topiramaat); en 3) verhoging van het energieverbruik (zowel fentermine als topiramaat afzonderlijk). Dankzij deze werkingsmechanismen is aanhoudend gewichtsverlies aangetoond bij behandeling met fentermine/topiramaat bij volwassenen. Terwijl andere medicijnen tegen obesitas zich op sommige van deze routes richten, zijn hun respectieve werkingsmechanismen over het algemeen minder uitgebreid en hebben ze bijgevolg een lagere werkzaamheid, variërend van 3-5% gewichtsvermindering na aftrek van placebo na 1 jaar.

Wat de veiligheid betreft, is topiramaat door de FDA goedgekeurd bij kinderen en adolescenten voor de behandeling van epileptische aanvallen en migrainehoofdpijn met een redelijke staat van dienst op het gebied van veiligheid. Belangrijk is dat de onderzoekers geen tekenen van cognitieve problemen waarnamen in een klinische pilootstudie met topiramaat voor de behandeling van obesitas. Phentermine is door de FDA goedgekeurd voor gebruik op korte termijn in leeftijden >16 jaar voor de behandeling van obesitas en is de meest voorgeschreven medicatie voor obesitas bij volwassenen in de VS. Hoewel fentermine in een aparte medicatieklasse valt, verschilt het qua werkingsmechanisme en bijwerkingen niet van veel van de stimulerende medicijnen die algemeen worden voorgeschreven voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) bij jongeren. Gegevens bij volwassenen suggereren geen nadelige cardiovasculaire effecten of een verhoogd risico op verslavingspotentieel of ontwenningsverschijnselen geassocieerd met fenterminegebruik en de klinische ervaring van de onderzoeker met fentermine bij adolescenten met obesitas toonde een acceptabel veiligheidsprofiel aan.