Роль фармакотерапии в противодействии набору веса у подростков с тяжелым ожирением

Тяжелое ожирение, от которого страдают около 8% подростков в США, представляет собой серьезную и сложную медицинскую проблему и проблему общественного здравоохранения. Количество и уровни сердечно-сосудистых факторов риска значительно выше при тяжелом ожирении по сравнению с более легкими формами ожирения. Приблизительно 85% молодых людей с тяжелым ожирением имеют ≥1 фактор сердечно-сосудистого риска. Неалкогольная жировая болезнь печени широко распространена среди подростков с тяжелым ожирением, по оценкам, около 60%. Субклинический атеросклероз и жесткость артерий присутствуют у молодых людей с тяжелым ожирением на уровне, сходном с таковым при диабете 2 типа. У молодых людей с тяжелым ожирением отмечаются высокие уровни воспаления и окислительного стресса, неблагоприятные профили адипокинов и активация артериального эндотелия. Более того, лонгитудинальные данные указывают на то, что ожирение в детстве является сильным предиктором будущей кластеризации факторов риска и субклинического атеросклероза во взрослом возрасте. Риск развития диабета 2 типа высок у молодых людей с тяжелым ожирением. Тяжелое ожирение в подростковом возрасте связано с хронической инвалидностью по целому ряду причин в более позднем возрасте. Возможно, наиболее тревожным является неблагоприятный долгосрочный прогноз для этой молодежи. Примерно 90% во взрослом возрасте будут иметь ИМТ ≥35 кг/м2. Вызывает тревогу тот факт, что тяжелое ожирение во взрослом возрасте сокращает ожидаемую продолжительность жизни на 7–14 лет.

В области лечения ожирения поддержание потери веса оказалось трудной задачей. Действительно, долгосрочное поддержание потери веса редко достигается из-за многочисленных биологических адаптаций, происходящих в условиях после потери веса. К ним относятся, помимо прочего, нейроэндокринные изменения в оси кишечник-мозг, влияющие на аппетит и чувство сытости, а также на снижение расхода энергии. После потери веса периферические и центральные механизмы реагируют аналогично голоданию, передавая ощущение истощения запасов энергии, активируя сильный и стойкий ответный ответ на увеличение потребления калорий. Более того, скорость метаболизма снижается, что еще больше усугубляет склонность к набору веса. Эти контррегуляторные приспособления сохраняются в течение многих лет после первоначальной потери веса и фактически могут быть постоянными.

Подростки с тяжелым ожирением (ИМТ ≥120% выше 95-го процентиля или ИМТ ≥35 кг/м2) не застрахованы от неприятной проблемы повторного набора веса, о чем свидетельствуют плохие результаты вмешательств, включающих только изменение образа жизни.22-25 Действительно, крупные клинические исследования в Европе и США показали, что лишь небольшая часть пациентов смогла достичь и поддерживать клинически значимую потерю веса с помощью терапии, направленной на изменение образа жизни. Метаболическая/бариатрическая хирургия является эффективным методом лечения, но его использование очень низкое, и многие педиатры и родители обеспокоены необратимым характером этого лечения и опасаются возможных долгосрочных (десятилетий) рисков, которые в настоящее время неизвестны. Таким образом, между терапией модификации образа жизни и метаболической/бариатрической хирургией существует большой разрыв в лечении, который остается незаполненным.

Фармакотерапия имеет потенциал для предотвращения повторного набора веса за счет воздействия на контррегуляторные механизмы в условиях после потери веса, при этом различные агенты демонстрируют улучшенную долгосрочную устойчивость потери веса у взрослых. К сожалению, педиатрические варианты ограничены, поскольку только одно лекарство от ожирения одобрено для использования подростками для длительного применения (орлистат) и редко назначается из-за умеренной эффективности и заметных побочных эффектов. Среди наиболее многообещающих кандидатов в педиатрии, благодаря относительно высокой степени эффективности по сравнению с другими препаратами, является комбинация фентермина и топирамата, которая в настоящее время является наиболее эффективным из доступных в настоящее время средств от ожирения для взрослых, одобренных FDA. Потеря веса за вычетом плацебо в течение одного и двух лет при применении фентермина/топирамата составляет 9% при максимальной дозе в исследованиях для взрослых. Механизмы действия фентермина/топирамата, которые вместе снижают аппетит, усиливают чувство сытости и потенциально увеличивают расход энергии, хорошо подходят для поддержания потери веса, поскольку они нацелены на многие из биологических адаптаций, которые, как известно, вызывают рецидивы и последующее восстановление.

Обоснование особого внимания к фентермину/топирамату (по сравнению с другие лекарства) для предотвращения повторного набора веса поддерживается многочисленными механизмами действия, которые, как считается, нацелены на многие контррегуляторные биологические адаптации после потери веса, которые, как известно, вызывают рецидив. Эти механизмы включают: 1) снижение аппетита за счет ингибирования обратного захвата норадреналина (фентермин) и снижения нейротрансмиссии глутамата в гипоталамусе (топирамат) и снижения уровня нейропептида Y (топирамат); 2) усиление чувства сытости за счет замедления опорожнения желудка (комбинация фентермин/топирамат); и 3) увеличение расхода энергии (как фентермин, так и топирамат независимо друг от друга). Благодаря этим механизмам действия у взрослых при лечении фентермином/топираматом была продемонстрирована устойчивая потеря веса. В то время как другие лекарства от ожирения нацелены на некоторые из этих путей, их соответствующие механизмы действия, как правило, менее комплексны и, соответственно, имеют более низкую эффективность, в диапазоне от 3-5% снижения веса за вычетом плацебо через 1 год.

Что касается безопасности, топирамат одобрен FDA для лечения судорог и мигрени у детей и подростков с разумным послужным списком безопасности. Важно отметить, что исследователи не обнаружили признаков когнитивных проблем в пилотном клиническом испытании топирамата для лечения ожирения. Фентермин одобрен FDA для краткосрочного применения в возрасте старше 16 лет для лечения ожирения и является наиболее широко назначаемым лекарством от ожирения у взрослых в США. Хотя фентермин относится к отдельному классу лекарств, он не отличается по механизму действия и побочным эффектам от многих стимулирующих препаратов, широко назначаемых для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у молодежи. Данные для взрослых свидетельствуют об отсутствии неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов или повышенного риска потенциальной зависимости или симптомов отмены, связанных с использованием фентермина, а клинический опыт исследователя с фентермином у подростков с ожирением продемонстрировал приемлемый профиль безопасности.