Role farmakoterapie v boji proti přibírání na váze u dospívajících s těžkou obezitou

Těžká obezita, která postihuje ~ 8 % adolescentů v USA, je vážným a náročným medicínským a veřejným zdravotním problémem. Počet a úrovně kardiovaskulárních rizikových faktorů jsou podstatně vyšší v kontextu těžké obezity ve srovnání s mírnějšími formami obezity. Přibližně 85 % mladých lidí s těžkou obezitou má ≥ 1 kardiovaskulární rizikový faktor. Nealkoholické ztučnění jater je vysoce rozšířené u dospívajících s těžkou obezitou s odhady blížícími se 60 %. Subklinická ateroskleróza a ztuhnutí tepen je přítomno u mládeže s těžkou obezitou na úrovni podobné jako u diabetu 2. typu. Mladí lidé s těžkou obezitou mají vysokou úroveň zánětu a oxidačního stresu, nepříznivé profily adipokinů a aktivaci arteriálního endotelu. Navíc longitudinální data implikují obezitu v dětství jako silný prediktor budoucího shlukování rizikových faktorů a subklinické aterosklerózy v dospělosti. Riziko rozvoje diabetu 2. typu je vysoké u mládeže s těžkou obezitou. Těžká obezita v dospívání je v pozdějším věku spojena s chronickým postižením z celé řady příčin. Snad nejvíce znepokojující je špatná dlouhodobá prognóza pro tyto mladé lidi. Přibližně 90 % bude mít v dospělosti BMI ≥ 35 kg/m2. Je znepokojivé, že těžká obezita v dospělosti snižuje očekávanou délku života o 7–14 let.

V oblasti zvládání obezity se ukázalo, že udržování hubnutí je náročnou výzvou. Dlouhodobého udržení hmotnosti je skutečně zřídka dosaženo kvůli četným biologickým adaptacím, ke kterým dochází v období po ztrátě hmotnosti. Mezi ně patří mimo jiné neuroendokrinní změny v ose střevo-mozek ovlivňující chuť k jídlu a sytost a snížení energetického výdeje. Po úbytku hmotnosti periferní a centrální mechanismy reagují podobně jako hladovění tím, že vyjadřují pocit, že se zásoby energie zmenšily, aktivují silnou a trvalou protireakci na zvýšení kalorického příjmu. Kromě toho se rychlost metabolismu snižuje, což dále zvyšuje sklon k nárůstu hmotnosti. Tyto protiregulační adaptace přetrvávají mnoho let po počátečním úbytku hmotnosti a ve skutečnosti mohou být trvalé.

Adolescenti s těžkou obezitou (BMI ≥ 120 % nad 95. percentilem nebo BMI ≥ 35 kg/m2) nejsou imunní vůči nepříjemnému problému opětovného přibírání na váze, jak dokazují špatné výsledky intervencí využívajících samotnou úpravu životního stylu.22-25 Velké klinické studie z Evropy a USA skutečně uvedly, že pouze malá část pacientů byla schopna dosáhnout a udržet si klinicky smysluplnou ztrátu hmotnosti pomocí terapie modifikací životního stylu. Metabolická/bariatrická chirurgie je účinná léčba, ale její využití je velmi nízké a mnoho pediatrů a rodičů se obává nevratnosti této léčby a obává se možnosti dlouhodobých (desetiletí) rizik, která v současnosti nejsou známa. Proto existuje velká mezera v léčbě mezi terapií modifikující životní styl a metabolickou/bariatrickou chirurgií, která zůstává nevyplněna.

Farmakoterapie má potenciál zabránit opětovnému přibírání na váze tím, že se zaměří na protiregulační mechanismy v prostředí po hubnutí, přičemž různé látky prokazují zlepšenou dlouhodobou trvanlivost hubnutí u dospělých. Bohužel, pediatrické možnosti jsou omezené, protože pouze jeden lék na obezitu je schválen pro použití u dospívajících pro dlouhodobé užívání (orlistat) a je zřídka předepisován kvůli skromné ​​účinnosti a pozoruhodným vedlejším účinkům. Mezi nejslibnější kandidáty v pediatrii, vzhledem k relativně vysokému stupni účinnosti ve srovnání s jinými léky, patří kombinace fenterminu a topiramátu, což je v současnosti nejúčinnější dostupný lék na obezitu dospělých schválený FDA. Úbytek hmotnosti po odečtení placeba po jednom a dvou letech s fenterminem/topiramátem je 9 % při nejvyšší dávce ve studiích u dospělých. Mechanismy účinku fentermin/topiramátu, o kterých se předpokládá, že společně snižují chuť k jídlu, zvyšují pocit sytosti a potenciálně zvyšují energetický výdej, jsou vhodné pro účely udržení hmotnosti, protože se zaměřují na mnoho biologických adaptací, o nichž je známo, že vyvolávají recidivu a následné znovuzískání.

Odůvodnění specifického zaměření na fentermin/topiramát (vs. jiné léky), aby se zabránilo opětovnému přibírání na váze, je podporováno jeho četnými mechanismy účinku, o kterých se předpokládá, že se zaměřují na mnoho protiregulačních biologických adaptací po hubnutí, o nichž je známo, že vyvolávají relaps. Tyto mechanismy zahrnují: 1) snížení chuti k jídlu prostřednictvím inhibice zpětného vychytávání norepinefrinu (fentermin) a snížení neurotransmise glutamátu hypotalamu (topiramát) a snížení hladin neuropeptidu Y (topiramát); 2) zvýšení sytosti zpomalením vyprazdňování žaludku (kombinace fentermin/topiramát); a 3) zvýšení energetického výdeje (jak fentermin, tak topiramát nezávisle). Prostřednictvím těchto mechanismů účinku byl u dospělých prokázán trvalý úbytek hmotnosti při léčbě fenterminem/topiramátem. Zatímco jiné léky proti obezitě se zaměřují na některé z těchto cest, jejich příslušné mechanismy účinku jsou obecně méně komplexní, a proto mají nižší účinnost, která se pohybuje od 3-5% snížení hmotnosti po odečtení placeba za 1 rok.

Pokud jde o bezpečnost, je topiramát schválen FDA u dětí a dospívajících pro léčbu záchvatů a migrénových bolestí hlavy s přiměřenou bezpečností. Důležité je, že výzkumníci nepozorovali žádný signál kognitivních problémů v pilotní klinické studii topiramátu pro léčbu obezity. Phentermine je schválen FDA pro krátkodobé použití ve věku >16 let pro léčbu obezity a je nejčastěji předepisovaným lékem na obezitu dospělých v USA. Ačkoli je fentermin v odlišné třídě léků, není nepodobný mechanismem účinku a vedlejšími účinky mnoha stimulačním lékům široce předepisovaným pro léčbu poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) v mládí. Údaje pro dospělé nenaznačují žádné nežádoucí kardiovaskulární účinky nebo zvýšené riziko potenciálu závislosti nebo abstinenčních příznaků spojených s užíváním fenterminu a klinické zkušenosti výzkumníka s fenterminem u dospívajících s obezitou prokázaly přijatelný bezpečnostní profil.