Ruolo della farmacoterapia nel contrastare il recupero di peso negli adolescenti con grave obesità

L'obesità grave, che affligge circa l'8% degli adolescenti negli Stati Uniti, è un problema medico e di salute pubblica serio e impegnativo. Il numero ei livelli dei fattori di rischio cardiovascolare sono considerevolmente più elevati nel contesto dell'obesità grave rispetto alle forme più lievi di obesità. Circa l'85% dei giovani con obesità grave ha ≥1 fattore di rischio cardiovascolare. La steatosi epatica non alcolica è molto diffusa tra gli adolescenti con obesità grave con stime che si avvicinano al 60%. L'aterosclerosi subclinica e l'irrigidimento arterioso sono presenti nei giovani con obesità grave a livelli simili a quelli con diabete di tipo 2. I giovani con obesità grave hanno alti livelli di infiammazione e stress ossidativo, profili adipochinici avversi e attivazione endoteliale arteriosa. Inoltre, i dati longitudinali implicano l'obesità nell'infanzia come un forte predittore del futuro raggruppamento dei fattori di rischio e dell'aterosclerosi subclinica nell'età adulta. Il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 è elevato nei giovani con obesità grave. L'obesità grave nell'adolescenza è associata a disabilità cronica da una vasta gamma di cause più avanti nella vita. Forse la cosa più inquietante è la prognosi sfavorevole a lungo termine per questi giovani. Circa il 90% avrà un BMI ≥35 kg/m2 in età adulta. Inquietante, l'obesità grave in età adulta riduce l'aspettativa di vita di 7-14 anni.

Nel campo della gestione dell'obesità, il mantenimento della perdita di peso si è rivelato una sfida ardua. In effetti, il mantenimento della perdita di peso a lungo termine viene raramente raggiunto a causa dei numerosi adattamenti biologici che si verificano nel contesto post-perdita di peso. Questi includono, ma non sono limitati a, cambiamenti neuroendocrini nell'asse intestino-cervello che influenzano l'appetito e la sazietà e la riduzione del dispendio energetico. In seguito alla perdita di peso, i meccanismi periferici e centrali rispondono in modo simile alla fame trasmettendo la sensazione che le riserve energetiche si siano ridotte, attivando una contro-risposta forte e persistente per aumentare l'apporto calorico. Inoltre, il tasso metabolico diminuisce, aggravando ulteriormente la propensione al rimbalzo del peso. Questi adattamenti controregolatori persistono per molti anni dopo la perdita di peso iniziale e in effetti potrebbero essere permanenti.

Gli adolescenti con obesità grave (BMI ≥120% al di sopra del 95° percentile o BMI ≥35 kg/m2) non sono immuni dal fastidioso problema del recupero del peso, come evidenziato dagli scarsi risultati degli interventi che utilizzano solo la modifica dello stile di vita.22-25 In effetti, ampi studi clinici condotti in Europa e negli Stati Uniti hanno riportato che solo una piccola frazione di pazienti è stata in grado di raggiungere e mantenere una perdita di peso clinicamente significativa con la terapia di modifica dello stile di vita. La chirurgia metabolica/bariatrica è un trattamento efficace ma l'assorbimento è molto basso e molti pediatri e genitori sono preoccupati per la natura irreversibile di questo trattamento e preoccupati per la possibilità di rischi a lungo termine (decenni), che sono attualmente sconosciuti. Pertanto, esiste un ampio divario terapeutico tra la terapia di modifica dello stile di vita e la chirurgia metabolica/bariatrica che rimane vacante.

La farmacoterapia ha il potenziale per prevenire la ripresa del peso prendendo di mira i meccanismi controregolatori nel contesto post-perdita di peso, con vari agenti che dimostrano una migliore durata della perdita di peso a lungo termine negli adulti. Sfortunatamente, le opzioni pediatriche sono limitate poiché solo un farmaco per l'obesità è approvato per l'uso tra gli adolescenti per uso a lungo termine (orlistat) ed è raramente prescritto a causa della modesta efficacia e dei notevoli effetti collaterali. Tra i candidati più promettenti nella pipeline pediatrica, a causa del suo grado di efficacia relativamente elevato rispetto ad altri farmaci, c'è la combinazione di fentermina e topiramato, che è il farmaco per l'obesità adulta approvato dalla FDA più efficace attualmente disponibile. La perdita di peso sottratta al placebo a uno e due anni con fentermina/topiramato è del 9% alla dose massima negli studi sugli adulti. I meccanismi d'azione di fentermina/topiramato, che insieme si pensa riducano l'appetito, aumentino la sazietà e potenzialmente aumentino il dispendio energetico, sono adatti allo scopo di mantenere la perdita di peso poiché prendono di mira molti degli adattamenti biologici noti per indurre ricadute e successiva riconquista.

La logica per concentrarsi specificamente su fentermina/topiramato (vs. altri farmaci) per prevenire la ripresa del peso è supportata dai suoi molteplici meccanismi d'azione, che si ritiene colpiscano molti degli adattamenti biologici controregolatori post-perdita di peso noti per indurre la ricaduta. Questi meccanismi includono: 1) la riduzione dell'appetito attraverso l'inibizione della ricaptazione della norepinefrina (fentermina) e la riduzione della neurotrasmissione del glutammato ipotalamico (topiramato) e l'abbassamento dei livelli del neuropeptide Y (topiramato); 2) aumentare la sazietà rallentando lo svuotamento gastrico (combinazione di fentermina/topiramato); e 3) aumento del dispendio energetico (sia fentermina che topiramato indipendentemente). Attraverso questi meccanismi d'azione, è stata dimostrata una perdita di peso prolungata con il trattamento con fentermina/topiramato negli adulti. Mentre altri farmaci per l'obesità prendono di mira alcuni di questi percorsi, i loro rispettivi meccanismi d'azione sono generalmente meno completi e di conseguenza hanno un'efficacia inferiore, che va dal 3-5% di riduzione del peso sottratta dal placebo a 1 anno.

In termini di sicurezza, il topiramato è approvato dalla FDA nei bambini e negli adolescenti per il trattamento delle convulsioni e dell'emicrania con un ragionevole track record di sicurezza. È importante sottolineare che i ricercatori non hanno osservato alcun segnale di problemi cognitivi in ​​uno studio clinico pilota di topiramato per il trattamento dell'obesità. Phentermine è approvato dalla FDA per l'uso a breve termine in età> 16 anni per il trattamento dell'obesità ed è il farmaco per l'obesità negli adulti più ampiamente prescritto negli Stati Uniti. Sebbene appartenga a una classe di farmaci distinta, la fentermina non è dissimile nel meccanismo d'azione e negli effetti collaterali da molti dei farmaci stimolanti ampiamente prescritti per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) nei giovani. I dati sugli adulti non suggeriscono effetti avversi cardiovascolari o aumento del rischio di potenziale dipendenza o sintomi di astinenza associati all'uso di fentermina e l'esperienza clinica dello sperimentatore con fentermina negli adolescenti con obesità ha dimostrato un profilo di sicurezza accettabile.