Farmakoterapiens rolle i å motvirke vektøkning hos ungdom med alvorlig fedme

Alvorlig fedme, som rammer ~8% av ungdommene i USA, er et alvorlig og utfordrende medisinsk og folkehelseproblem. Antall og nivåer av kardiovaskulære risikofaktorer er betydelig høyere i sammenheng med alvorlig fedme sammenlignet med mildere former for fedme. Omtrent 85 % av ungdommer med alvorlig fedme har ≥1 kardiovaskulær risikofaktor. Ikke-alkoholisk fettleversykdom er svært utbredt blant ungdom med alvorlig fedme med anslag på nær 60 %. Subklinisk aterosklerose og arteriell stivning er tilstede hos ungdom med alvorlig fedme på nivåer som ligner de med type 2 diabetes. Ungdom med alvorlig fedme har høye nivåer av betennelse og oksidativt stress, ugunstige adipokinprofiler og arteriell endotelaktivering. Videre impliserer longitudinelle data fedme i barndommen som en sterk prediktor for fremtidig risikofaktorgruppering og subklinisk aterosklerose i voksen alder. Risikoen for å utvikle diabetes type 2 er høy hos ungdom med alvorlig fedme. Alvorlig fedme i ungdomsårene er assosiert med kronisk funksjonshemming av en lang rekke årsaker senere i livet. Det mest urovekkende er kanskje den dårlige langtidsprognosen for disse ungdommene. Omtrent 90 % vil ha en BMI ≥35 kg/m2 i voksen alder. Foruroligende nok reduserer alvorlig fedme i voksen alder forventet levealder med 7-14 år.

Innen fedmebehandling har vedlikehold av vekttap vist seg å være en vanskelig utfordring. Langsiktig vedlikehold av vekttap oppnås faktisk sjelden på grunn av mange biologiske tilpasninger som skjer etter vekttap. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, nevroendokrine endringer i tarm-hjerne-aksen som påvirker appetitt og metthet og reduksjon av energiforbruk. Etter vekttap reagerer perifere og sentrale mekanismer på en måte som ligner sult ved å formidle en følelse av at energireservene har sunket, og aktiverer en sterk og vedvarende motrespons for å øke kaloriinntaket. Dessuten synker stoffskiftet, noe som ytterligere forsterker tilbøyeligheten til vektrebound. Disse motreguleringstilpasningene vedvarer i mange år etter innledende vekttap, og kan faktisk være permanente.

Ungdom med alvorlig fedme (BMI ≥120 % over 95. persentilen eller BMI ≥35 kg/m2) er ikke immune mot det irriterende problemet med vektreduksjon, noe som fremgår av de dårlige resultatene av intervensjoner med livsstilsendringer alene.22-25 Faktisk rapporterte store klinikkbaserte studier fra Europa og USA at bare en liten brøkdel av pasientene var i stand til å oppnå og opprettholde klinisk meningsfylt vekttap med livsstilsmodifiseringsterapi. Metabolsk/fedmekirurgi er en effektiv behandling, men opptaket er svært lavt og mange barneleger og foreldre er bekymret for den irreversible naturen til denne behandlingen og bekymrer seg for muligheten for langsiktige (tiår) risikoer, som foreløpig er ukjente. Derfor eksisterer det et stort behandlingsgap mellom livsstilsmodifiseringsterapi og metabolsk/fedmekirurgi som forblir ufylt.

Farmakoterapi har potensial til å forhindre vektreduksjon ved å målrette mot reguleringsmekanismer i post-vekttap-innstillingen, med ulike midler som viser forbedret langsiktig vekttap holdbarhet hos voksne. Dessverre er pediatriske alternativer begrenset ettersom bare én fedmemedisin er godkjent for bruk blant ungdom for langvarig bruk (orlistat), og er sjelden foreskrevet på grunn av beskjeden effekt og bemerkelsesverdige bivirkninger. Blant de mest lovende kandidatene i den pediatriske pipelinen, på grunn av sin relativt høye grad av effekt sammenlignet med andre medisiner, er kombinasjonen av fentermin og topiramat, som er den mest effektive FDA-godkjente fedmemedisinen for voksne som er tilgjengelig for øyeblikket. Placebo-subtrahert vekttap etter ett og to år med fentermin/topiramat er 9 % ved toppdosen i voksenstudier. Virkningsmekanismene til fentermin/topiramat, som sammen antas å redusere appetitten, øke metthetsfølelsen og potensielt øke energiforbruket, er godt egnet for vedlikehold av vekttap siden de retter seg mot mange av de biologiske tilpasningene som er kjent for å indusere tilbakefall og påfølgende gjenvinning.

Begrunnelsen for å spesifikt fokusere på fentermin/topiramat (vs. andre medisiner) for å forhindre vektnedgang støttes av de mange virkningsmekanismene, som antas å målrette mot mange av de motregulerende biologiske tilpasningene etter vekttap som er kjent for å indusere tilbakefall. Disse mekanismene inkluderer: 1) reduksjon av appetitten gjennom hemming av gjenopptak av noradrenalin (fentermin) og reduksjon av hypothalamus glutamat nevrotransmisjon (topiramat) og senking av nivåene av nevropeptid Y (topiramat); 2) å øke metthetsfølelsen ved å bremse magetømming (kombinasjon av fentermin/topiramat); og 3) øke energiforbruket (både fentermin og topiramat uavhengig). Gjennom disse virkningsmekanismene er vedvarende vekttap påvist med fentermin/topiramatbehandling hos voksne. Mens andre fedmemedisiner retter seg mot noen av disse veiene, er deres respektive virkningsmekanismer generelt mindre omfattende, og har følgelig lavere effekt, alt fra 3-5 % placebo-subtrahert vektreduksjon etter 1 år.

Når det gjelder sikkerhet, er topiramat FDA-godkjent hos barn og ungdom for behandling av anfall og migrenehodepine med rimelige sikkerhetsresultater. Det er viktig at etterforskerne ikke observerte noe signal om kognitive problemer i en klinisk pilotstudie av topiramat for behandling av fedme. Phentermine er FDA-godkjent for kortvarig bruk i alderen >16 år for behandling av fedme og er den mest foreskrevne fedmemedisinen for voksne i USA. Selv om fentermin er i en særskilt medisinklasse, er ikke ulik virkningsmekanisme og bivirkninger fra mange av de sentralstimulerende medikamentene som er mye foreskrevet for behandling av oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) hos ungdom. Voksendata tyder på ingen uønskede kardiovaskulære effekter eller økt risiko for avhengighetspotensial eller abstinenssymptomer assosiert med bruk av fentermin, og etterforskerens kliniske erfaring med fentermin hos ungdom med fedme viste en akseptabel sikkerhetsprofil.