変形性股関節症患者に対するゾレドロン酸の効果

背景 変形性股関節症 (OA) は、高齢者に影響を与える最も一般的な疾患の 1 つです。 関節腔狭窄の減少に反映されるように、股関節OAの発症を遅らせる特異的かつ安全な治療法はこれまで開発されていません. 股関節プロテーゼの移植は大きな成功を収めていますが、費用がかかり、病院や国の医療プログラムに大きな財政的圧力をかけています。 また、重篤な合併症のリスクも伴います。 現在の非外科的治療オプションは、疼痛管理と理学療法に焦点を当てています。

ビスフォスフォネートは、軟骨下骨への影響だけでなく、軟骨保護やおそらく滑膜炎の抑制を通じて、OA に複数の有益な効果を発揮することが示されています。 動物実験では、ビスフォスフォネートが軟骨下骨の分解から保護し、OA のマウスおよびラットの関節軟骨を保護することが実証されています。 しかし、ゾレドロン酸 (ZA) と副甲状腺ホルモン (PTH) の組み合わせを使用して軟骨下骨をさらに改善しようとする試みは効果がないことが示されました。

研究の理論的根拠 OA におけるビスフォスフォネートの効果

ビスフォスフォネートは、いくつかの異なるメカニズムによって疼痛および OA の発症を標的とする可能性があります。

抗破骨作用：

OA における骨代謝回転の増加は、肥厚した軟骨下プレートの下にある軟骨下骨の骨量減少と骨粗鬆症を引き起こし、柔軟性を変化させ、微小骨折のリスクを高め、OA の骨髄病変 (BML) を引き起こす可能性があります。 ビスフォスフォネートはまた、代謝回転を減少させ、骨材料特性を改善することによって軟骨下骨の強度を増加させる可能性があります。

破骨細胞は、骨髄腔から非石灰化関節軟骨へのチャネルの拡張を仲介します。 これにより、骨軟骨接合部の完全性が失われ、軟骨下神経が滑液からの炎症性および疼痛誘発因子にさらされます。 この作用は、非石灰化関節軟骨への感覚神経の成長を誘発することも示されています。

破骨細胞はまた、骨軟骨接合部の pH を低下させる可能性があり、それによって末梢末端のイオン チャネルへの作用を通じて感覚神経を感作および活性化します。

滑膜炎への影響 滑膜炎は OA 病因の不可欠な部分です。 多核巨細胞が滑膜炎で報告されており、これらの細胞は破骨細胞と同様にビスフォスフォネートの標的であり、滑膜炎で認められる肯定的な効果の原因である可能性があります。 実際、ビスフォスフォネートは、滑膜におけるマクロファージの活性化を阻害し、滑膜炎を軽減することが示されています。 いくつかの研究は、軟骨下領域でのリモデリング活動の増加が軟骨病変の増加と関連していることを実証しており、HSØ (ノルウェーの南東保健地域) からの助成金によって支援された研究者自身の研究は、リモデリング活動と血管新生の増加の存在を示しています。骨髄病変の数は、軟骨の劣化との関連も示しています。 ビスフォスフォネートは、代謝回転の増加だけでなく、ビスフォスフォネート、特に ZA として血管新生も標的とする可能性があります。顕著な抗血管新生効果を発揮します。

軟骨細胞への直接的な影響 線維化と潰瘍の少ない軟骨保護は、ウサギとイヌの OA モデルで ZA について実証されており、ビスフォスフォネートが軟骨細胞に同化作用を及ぼす可能性があるという仮説が立てられています。 ヒトでは、バイオマーカー CTXII (2 型コラーゲンの C 末端テロペプチド) に反映されるように、いくつかのビスフォスフォネートが軟骨分解を減少させることが示されています。

OA におけるビスフォスフォネートをテストする臨床試験 ビスフォスフォネートは、あいまいな結果を持つ以前の人間の臨床試験で治療法として前向きにテストされています。 1 つの試験では、膝 OA における 4 つの異なる用量 (1 日 5 および 15 mg、35 および 50 mg/週) で、効力の弱いビスフォスフォネート (リセドロネート) の効果がテストされました。 プラセボ群の関節腔幅は、5 mg 群では 4 ミリ、15 mg 群では 1 ミリであるのに対し、有意ではないがそれぞれ 8 ミリ減少し、疼痛スコアは有意な減少を示さなかった。 さらに、偶然にも、リセドロネート試験のプラセボ群は、試験期間中に症状の悪化を示さなかったため、非常に健康でした. これは、試験結果をさらに危険にさらした可能性があります。 しかし、軟骨劣化のマーカーは大幅な減少を示しました。 しかし、別の経口ビスフォスフォネート、アレンドロネートの効果を調べた日本の研究では、Nishii et al. VAS と WOMAC の疼痛スコアが最大 24 か月間大幅に減少したことを示しました。

OA における経口ビスフォスフォネートの有効性の欠如は、主にそれらの吸収不良に起因しており、投与後の Cmax が低くなります (24)。 したがって、より最近の試験では、Cmax がはるかに高くなる静脈内投与に焦点が当てられています。 Varenna et al は、OA および MRI で明らかな BML を有する 64 人の患者を無作為に割り付け、4 つの iv のいずれかを投与しました。 用量（ビスフォスフォネートネリドロネートまたはプラセボの注入あたり100 mg。 彼らは、50日後に痛みが大幅に軽減され、鎮痛剤の使用が減り、QoLが改善したことを示しました. 同様の改善が、ビスフォスフォネートクロドロネートの関節内投与の5週間後に報告されています。 変形性関節症イニシアチブからのデータは、骨粗鬆症の静脈内ビスフォスフォネート ゾレドロン酸で治療された患者が、最大 3 年間 OA 疼痛スコアの有意な減少を示したことを示しました。 後の研究で、Laslett et al は骨髄浮腫のサイズと OA の痛みに 1 年間にわたって有意な効果があることを示しました。 静脈内試験で与えられた用量は、経口投与を使用した試験よりもはるかに高かった.

投与量とプラセボの理論的根拠 OA に対する効果に必要な投与量は、Varenna らによって示された骨粗鬆症の治療に使用される投与量よりも高くする必要があるようです。 したがって、この研究では、治験責任医師は 2 用量の ZA で治療することを選択しました。

OA には治癒可能な治療法がないため、最良の標準治療は、パラセタモール、NSAID、場合によってはオピオイドによる緩和です。 多くの患者は、外科的評価に紹介されたときに、すでにこれらの 1 つまたは複数を使用しています。 この研究のエンドポイントの 1 つは、治療の前後にこれらの薬の使用を記録することです。 プラセボの代わりにパラセタモールを使用すると、店頭で購入できるため、過剰使用につながる可能性があります. NSAID の禁忌は、高齢者集団では一般的であり、多くの参加者を除外する可能性があります。

ZA 注入で一般的に見られる活性相反応を活性プラセボでシミュレートすることは困難です。 ただし、プレドニゾロンと NSAID の投与により、症状を最小限に抑えることができます。

研究者の経験 OA におけるゾレドロン酸の公表された経験に基づいて、研究者は 2 用量の IV を投与しました。 骨粗鬆症および腰と膝の OA および MRI で明らかな BML を有する患者への 3 か月間隔でのゾレドロン酸 (5 mg)。 投薬レジメンは、一過性骨粗鬆症における骨髄浮腫に対するゾレドロン酸の効果を報告した以前の研究に基づいていた. 患者は、VAS によって評価されるように、3 か月から 6 か月の間に有意な痛みの軽減を達成しました。 VAS は、ベースラインの 6.8 (SD 1.8) から 3 か月目の 1.0(0.9)、6 か月目の 0.9(0.9) に 85% 減少しました (ANOVA p > 0.001)。 このうち、手術予定の患者は 3 人であった。 患者の 80% は 1 年以上追跡されており、依然として同程度の痛みの軽減と可動性の向上を示しています。

リスクと利点 インプラント手術のリスクは多数あり、感染、血栓症、脱臼、骨折、まれに死亡することもあります。 したがって、安全で効果的な保守的な管理により、患者を不必要な合併症から救うことができます。 股関節インプラントの生存率は、過去数十年間で大幅に改善されましたが、若い患者は生涯に 1 回以上の修正が必要になるリスクがあります。 再手術は合併症を起こしやすい。

この治療の目標は、インプラント手術の必要性を遅らせるか、または予防することです。 参加するには、患者は手術の可能性を12か月遅らせる必要があります。 プラセボ群に含まれるものは積極的な治療を受けず、プラセボ効果以外のより良い機能を期待することはできません. 患者はいつでも試験を中止できます。

ZA は OA の治療には承認されていませんが、成人での使用は安全であると見なされています。 ZA の副作用が深刻になることはめったにありません。 非定型大腿骨骨折や顎骨の骨壊死などの既知の副作用は非常にまれです (1/10.000-1/100.000)。 急性期反応はよくみられますが (30%)、通常は軽度から中等度で、1 ～ 3 日続きます。 症状は、パラセタモール、NSAID、またはプレドニゾロンで軽減できます。

マイクロインデンテーションには、局所麻酔薬の注射と脛骨への針穿刺が含まれます。 重大な有害事象は記録されていません。

磁気共鳴イメージングは​​、参加者が磁力に敏感な金属や電子インプラントなどのイメージングに禁忌がないことを考えると、リスクはありません。