Влияние золедроновой кислоты на пациентов с остеоартрозом тазобедренного сустава

Актуальность темы Остеоартроз тазобедренного сустава (ОА) является одним из наиболее распространенных заболеваний, поражающих стареющее население. До сих пор не разработано специфического и безопасного лечения, замедляющего развитие ОА тазобедренного сустава, выражающегося в уменьшении сужения суставной щели. Имплантация протеза тазобедренного сустава имела большой успех, но она дорогая и ложится тяжелым финансовым бременем на больницы и национальные программы здравоохранения. Это также чревато серьезными осложнениями. Текущие варианты нехирургического лечения сосредоточены на обезболивании и физиотерапии.

Было показано, что бисфосфонаты оказывают множественное положительное воздействие при ОА, не только за счет воздействия на субхондральную кость, но также за счет хондропротекции и, возможно, за счет ингибирования синовита. Исследования на животных показали, что бисфосфонаты защищают от деградации субхондральной кости и сохраняют суставной хрящ у мышей и крыс с ОА. Однако попытки дальнейшего улучшения состояния субхондральной кости с использованием комбинации золедроновой кислоты (ЗА) и паратиреоидного гормона (ПТГ) оказались неэффективными.

Обоснование исследования Эффекты бисфосфонатов при ОА

Бисфосфонаты могут воздействовать на развитие боли и ОА несколькими различными механизмами:

Антиостеокластическое действие:

Повышенный метаболизм костной ткани при ОА вызывает потерю костной массы и остеопороз субхондральной кости под утолщенной субхондральной пластинкой, что изменяет гибкость и увеличивает риск микропереломов, которые могут вызвать поражение костного мозга (ПМК) при ОА. Бисфосфонаты также могут повышать прочность субхондральной кости за счет уменьшения оборота и улучшения свойств костного материала.

Остеокласты опосредуют расширение каналов из пространств костного мозга в некальцинированный суставной хрящ. Это приводит к потере целостности костно-хрящевого соединения, подвергая субхондральные нервы воздействию провоспалительных и вызывающих боль факторов из синовиальной жидкости. Было также показано, что это действие вызывает рост чувствительных нервов в некальцинированном суставном хряще.

Остеокласты также могут снижать pH в остеохондральном соединении, тем самым повышая чувствительность и активируя сенсорные нервы посредством воздействия на ионные каналы на их периферических окончаниях.

Воздействие на синовит Синовит является неотъемлемой частью патогенеза ОА. Сообщалось о многоядерных гигантских клетках при синовите, эти клетки являются мишенями для бисфосфонатов, как и остеокласты, и могут быть ответственны за положительные эффекты, отмеченные при синовите. Действительно, было показано, что бисфосфонаты ингибируют активацию макрофагов в синовиальной оболочке и уменьшают синовит. Воздействие на поражения костного мозга Формирование отека костного мозга (ОМО, поражения костного мозга) является частью патогенеза ОА и связано с прогрессирующим заболеванием и инвалидностью. Несколько исследований продемонстрировали, что повышенная ремоделирующая активность в субхондральной области связана с усилением поражения хряща, а собственные исследования исследователей, поддержанные грантом HSØ (Юго-Восточный регион здравоохранения Норвегии), продемонстрировали, что наличие повышенной ремоделирующей активности и васкуляризации поражений костного мозга также показывают связь с деградацией хряща. Бисфосфонаты могут быть нацелены как на увеличение оборота, так и на ангиогенез в виде бисфосфонатов и, в частности, ZA; оказывают выраженное антиангиогенное действие.

Прямое воздействие на хондроциты. Хондропротекция с меньшей фибрилляцией и изъязвлением была продемонстрирована для ZA в моделях ОА у кроликов и собак, и было высказано предположение, что бисфосфонаты могут оказывать анаболическое действие на хондроциты. Было показано, что у людей несколько бисфосфонатов уменьшают деградацию хряща, что отражается в биомаркере CTXII (C-концевые телопептиды коллагена 2 типа).

Клинические испытания бисфосфонатов при ОА. Бисфосфонаты были проспективно протестированы в качестве лечебных средств в предыдущих клинических испытаниях на людях с неоднозначными результатами. В одном испытании изучалось влияние менее мощного бисфосфоната (ризедроната) в 4 различных дозах (5 и 15 мг в день, 35 и 50 мг в неделю) при ОА коленного сустава. Ширина суставной щели в группе плацебо уменьшилась незначительно на 8 мм по сравнению с 4 и 1 мм в группах 5 и 15 мг соответственно, а показатели боли не показали значительного уменьшения. Кроме того, по счастливой случайности группа плацебо в испытании ризедроната была очень здоровой, так как у нее не наблюдалось ухудшения симптомов в течение испытательного периода. Это могло еще больше поставить под угрозу исход судебного разбирательства. Однако маркеры деградации хряща показали значительное снижение. Однако в японском исследовании, изучающем эффекты другого перорального бисфосфоната, алендроната, Nishii et al. продемонстрировали значительное снижение показателей боли по ВАШ и WOMAC на срок до 24 месяцев.

Отсутствие эффективности пероральных бисфосфонатов при ОА в первую очередь объясняется их плохой абсорбцией, что приводит к снижению Cmax после приема (24). Поэтому более поздние исследования были сосредоточены на внутривенном введении, при котором Cmax будет намного выше. Varenna и соавт. рандомизировали 64 пациента с ОА и подтвержденным МРТ BML для получения либо 4 внутривенных вливаний. дозы (100 мг на инфузию бисфосфоната неридроната или плацебо. Они продемонстрировали значительное уменьшение боли, снижение использования анальгетиков и улучшение качества жизни через 50 дней. Аналогичные улучшения были отмечены через 5 недель после внутрисуставного введения бисфосфоната клодроната. Данные инициативы по остеоартриту показали, что у пациентов, получавших внутривенное введение бисфосфоната золедроновой кислоты по поводу остеопороза, наблюдалось значительное снижение показателей боли при ОА на срок до 3 лет. В более позднем исследовании Laslett et al продемонстрировали значительное влияние на размер отека костного мозга и боль при ОА в течение 1 года. Дозы, вводимые в исследованиях с внутривенным введением, были намного выше, чем в исследованиях с пероральным введением.

Обоснование дозировки и плацебо Кажется, что доза, необходимая для воздействия на ОА, должна быть выше, чем та, которая используется для лечения остеопороза, показанная Varenna et al. Таким образом, в этом исследовании исследователи выбрали лечение ZA двумя дозами.

Поскольку не существует излечимого лечения ОА, лучшим стандартом лечения является облегчение с помощью парацетамола, НПВП или, в некоторых случаях, опиоидов. Многие пациенты уже используют один или несколько из них, когда их направляют на хирургическую оценку. Одной из конечных точек этого исследования является регистрация использования этих препаратов до и после лечения. Использование парацетамола вместо плацебо потенциально может привести к чрезмерному употреблению, поскольку его можно купить без рецепта. Противопоказания к НПВП распространены среди пожилых людей и могут исключать многих участников.

Имитировать реакцию активной фазы, обычно наблюдаемую при инфузии ZA с активным плацебо, сложно. Однако введение преднизолона и НПВП должно минимизировать симптомы.

Опыт исследователей Основываясь на опубликованном опыте применения золедроновой кислоты при ОА, исследователи вводили две дозы внутривенно. Золедроновая кислота (5 мг) с интервалом 3 мес пациентам с остеопорозом и ОА тазобедренного и коленного суставов и доказуемым ОМС на МРТ. Режим дозирования был основан на предыдущих исследованиях, в которых сообщалось о влиянии золедроновой кислоты на отек костного мозга при транзиторном остеопорозе. Пациенты достигли значительного уменьшения боли по ВАШ в течение 3 и 6 месяцев. ВАШ снизилась на 85% с 6,8 (стандартное отклонение 1,8) в начале исследования до 1,0(0,9) через 3 месяца и 0,9(0,9) через 6 месяцев (ANOVA p > 0,001). Среди них 3 пациента, которым назначена операция. 80% пациентов наблюдались более 1 года и все еще демонстрируют ту же степень уменьшения боли и увеличение подвижности.

Риск в сравнении с пользой Риски имплантации многочисленны, включая инфекцию, тромбоз, вывих, перелом и, в редких случаях, смерть. Поэтому безопасное и эффективное консервативное лечение может избавить пациента от ненужных осложнений. Выживаемость тазобедренных имплантатов значительно улучшилась за последние десятилетия, но более молодые пациенты рискуют нуждаться в одной или нескольких ревизиях в течение жизни. Ревизионные операции более склонны к осложнениям.

Целью этого лечения является отсрочка или предотвращение необходимости операции по имплантации. Для участия пациенты отложат возможную операцию на 12 месяцев. Те, кто включен в группу плацебо, не получат никакого активного лечения и не могут ожидать каких-либо улучшений, кроме эффекта плацебо. Пациенты могут выйти из исследования в любое время.

Хотя ZA не одобрен для лечения ОА, он считается безопасным для использования у взрослых. Побочные эффекты ZA редко бывают серьезными. Известные побочные эффекты, такие как атипичный перелом бедренной кости и остеонекроз челюстной кости, встречаются крайне редко (1/10 000–1/100 000). Реакции острой фазы встречаются часто (30%), но обычно от легкой до умеренной и длятся 1-3 дня. Симптомы можно облегчить с помощью парацетамола, НПВП или преднизолона.

Микроиндентирование включает инъекцию местных анестетиков и прокол иглой большеберцовой кости. Серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Магнитно-резонансная томография не представляет риска, учитывая, что у участника нет противопоказаний к визуализации, таких как металлические или электронные имплантаты, чувствительные к магнитным силам.