Wpływ kwasu zoledronowego na pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego

Wstęp Choroba zwyrodnieniowa stawu biodrowego (ChZS) jest jedną z najczęstszych chorób dotykających starzejące się społeczeństwo. Jak dotąd nie opracowano swoistego i bezpiecznego leczenia spowalniającego rozwój choroby zwyrodnieniowej stawu biodrowego, przejawiającego się zmniejszeniem zwężenia szpar stawowych. Implantacja protezy stawu biodrowego okazała się wielkim sukcesem, ale jest kosztowna i wywiera ogromną presję finansową na szpitale i krajowe programy opieki zdrowotnej. Grozi to również poważnymi powikłaniami. Obecne niechirurgiczne opcje leczenia koncentrują się na leczeniu bólu i fizjoterapii.

Wykazano, że bisfosfoniany wywierają wiele korzystnych skutków w chorobie zwyrodnieniowej stawów, nie tylko poprzez wpływ na kość podchrzęstną, ale także poprzez ochronę chondroprotekcji i prawdopodobnie poprzez hamowanie zapalenia błony maziowej. Badania na zwierzętach wykazały, że bisfosfoniany chronią przed degradacją kości podchrzęstnej i chronią chrząstkę stawową u myszy i szczurów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Wysiłki mające na celu dalszą poprawę kości podchrzęstnej przy użyciu kombinacji kwasu zoledronowego (ZA) i parathormonu (PTH) okazały się jednak nieskuteczne.

Uzasadnienie badania Wpływ bisfosfonianów na chorobę zwyrodnieniową stawów

Bisfosfoniany mogą być ukierunkowane na rozwój bólu i choroby zwyrodnieniowej stawów za pomocą kilku różnych mechanizmów:

Działanie antyosteoklastyczne:

Zwiększony obrót kostny w chorobie zwyrodnieniowej stawów powoduje utratę masy kostnej i osteoporozę kości podchrzęstnej pod pogrubioną płytką podchrzęstną, co zmienia elastyczność i zwiększa ryzyko mikrozłamań, które mogą powodować uszkodzenia szpiku kostnego (BMLs) w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Bisfosfoniany mogą również zwiększać wytrzymałość kości podchrzęstnej poprzez zmniejszanie obrotu i poprawiać właściwości materiału kostnego.

Osteoklasty pośredniczą w rozszerzaniu kanałów z przestrzeni szpiku kostnego do niezwapnionej chrząstki stawowej. Prowadzi to do utraty integralności połączenia kostno-chrzęstnego, narażając nerwy podchrzęstne na działanie czynników prozapalnych i wywołujących ból z płynu maziowego. Wykazano również, że działanie to indukuje wzrost nerwów czuciowych w niezwapnionej chrząstce stawowej.

Osteoklasty mogą również obniżać pH w połączeniu kostno-chrzęstnym, uwrażliwiając i aktywując w ten sposób nerwy czuciowe poprzez działanie na kanały jonowe na ich obwodowych zakończeniach.

Wpływ na zapalenie błony maziowej Zapalenie błony maziowej jest integralną częścią patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów. Wielojądrzaste komórki olbrzymie zgłaszano w zapaleniu błony maziowej, komórki te są celem dla bisfosfonianów, podobnie jak osteoklasty, i mogą być odpowiedzialne za pozytywne skutki odnotowane w zapaleniu błony maziowej. Rzeczywiście wykazano, że bisfosfoniany hamują aktywację makrofagów w błonie maziowej i zmniejszają zapalenie błony maziowej Wpływ na zmiany w szpiku kostnym Tworzenie się obrzęku szpiku kostnego (BME, zmiany w szpiku kostnym) jest częścią patogenezy choroby zwyrodnieniowej stawów i jest związane z postępującą chorobą i niepełnosprawnością. Kilka badań wykazało, że zwiększona aktywność przebudowy w obszarze podchrzęstnym jest związana ze zwiększonymi uszkodzeniami chrząstki, a badania własne badaczy wspierane przez grant z HSØ (Region Zdrowia Południowo-Wschodniego Norwegii) wykazały, że obecność zwiększonej aktywności przebudowy i unaczynienia zmian w szpiku kostnym również wykazuje związek z degradacją chrząstki. Bisfosfoniany mogą być ukierunkowane zarówno na zwiększenie obrotu, jak i angiogenezę jako bisfosfoniany, aw szczególności ZA; wywierają wyraźne działanie antyangiogenne.

Bezpośredni wpływ na chondrocyty W modelach choroby zwyrodnieniowej stawów u królików i psów wykazano ochronę chondroprotekcji przy mniejszym migotaniu i owrzodzeniu ZA w przypadku ZA i postawiono hipotezę, że bisfosfoniany mogą wywierać działanie anaboliczne na chondrocyty. U ludzi wykazano, że kilka bisfosfonianów zmniejsza degradację chrząstki, co odzwierciedla biomarker CTXII (C-końcowe telopeptydy kolagenu typu 2).

Badania kliniczne testujące bisfosfoniany w chorobie zwyrodnieniowej stawów Bisfosfoniany były testowane prospektywnie jako metody leczenia w poprzednich badaniach klinicznych na ludziach z niejednoznacznymi wynikami. W jednym badaniu przetestowano wpływ słabszego bisfosfonianu (ryzedronianu) w 4 różnych dawkach (5 i 15 mg dziennie, 35 i 50 mg/tydzień) w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Szerokość szpary stawowej w grupie placebo zmniejszyła się nieistotnie o 8 mm w porównaniu z 4 i 1 mm odpowiednio w grupach 5 i 15 mg, a wyniki oceny bólu nie wykazały znaczącej redukcji. Co więcej, nieoczekiwanie grupa placebo w badaniu Risedronate była bardzo zdrowa, ponieważ nie wykazywała pogorszenia objawów w okresie próbnym. Mogło to dodatkowo zagrozić wynikowi próby. Markery degradacji chrząstki wykazały jednak znaczne redukcje. Jednak w japońskim badaniu dotyczącym wpływu innego doustnego bisfosfonianu, alendronianu, Nishii i in. wykazali znaczące zmniejszenie punktacji bólu VAS i WOMAC przez okres do 24 miesięcy.

Brak skuteczności doustnych bisfosfonianów w chorobie zwyrodnieniowej stawów przypisuje się przede wszystkim ich słabemu wchłanianiu, co skutkuje niższym Cmax po podaniu (24). Dlatego nowsze badania koncentrowały się na podawaniu dożylnym, gdzie Cmax będzie znacznie wyższe. Varenna i wsp. przydzielili losowo 64 pacjentów z ChZS i możliwymi do wykazania BML w badaniu MRI, aby otrzymać 4 iv. dawek (100 mg na infuzję bisfosfonianu neridronianu lub placebo. Wykazali znaczące zmniejszenie bólu, zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych i poprawę QoL po 50 dniach. Podobną poprawę odnotowano 5 tygodni po dostawowym podaniu klodronianu bisfosfonianu. Dane z inicjatywy dotyczącej choroby zwyrodnieniowej stawów wykazały, że pacjenci leczeni dożylnie bisfosfonianami kwasu zoledronowego z powodu osteoporozy wykazywali znaczną redukcję bólu w OA przez okres do 3 lat. W późniejszym badaniu Laslett i wsp. wykazali znaczący wpływ na rozmiar obrzęku szpiku kostnego i ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów w okresie 1 roku. Dawki podawane w próbach dożylnych były znacznie wyższe niż w próbach z podawaniem doustnym.

Uzasadnienie dawkowania i placebo Wydaje się, że dawka wymagana do uzyskania efektu w chorobie zwyrodnieniowej stawów powinna być wyższa niż ta stosowana w leczeniu osteoporozy wykazana przez Varennę i in. Dlatego w tym badaniu badacze zdecydowali się na leczenie dwiema dawkami ZA.

Ponieważ nie ma uleczalnego leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów, najlepszym standardem leczenia jest łagodzenie objawów za pomocą paracetamolu, NLPZ lub w niektórych przypadkach opioidów. Wielu pacjentów już korzysta z jednego lub więcej z nich, gdy są kierowani na ocenę chirurgiczną. Jednym z punktów końcowych tego badania jest zarejestrowanie stosowania tych leków przed i po leczeniu. Używanie paracetamolu zamiast placebo może potencjalnie prowadzić do nadużywania, ponieważ można go kupić bez recepty. Przeciwwskazanie do NLPZ jest powszechne w populacji osób starszych i może wykluczyć wielu uczestników.

Symulowanie reakcji fazy aktywnej, powszechnie obserwowanej przy infuzji ZA, z aktywnym placebo jest trudne. Jednak podawanie prednizolonu i NLPZ powinno zminimalizować objawy.

Doświadczenia badaczy Na podstawie opublikowanych doświadczeń z kwasem zoledronowym w chorobie zwyrodnieniowej stawów badacze podali dwie dawki IV. Kwas zoledronowy (5 mg) z 3-miesięczną przerwą u pacjentów z osteoporozą i chorobą zwyrodnieniową stawu biodrowego i kolanowego oraz widocznym BML w MRI. Schemat dawkowania oparto na wcześniejszych badaniach opisujących wpływ kwasu zoledronowego na obrzęk szpiku kostnego w przemijającej osteoporozie. Pacjenci uzyskali znaczną redukcję bólu ocenianą za pomocą VAS w okresie 3 i 6 miesięcy. VAS zmniejszył się o 85% z 6,8 (SD 1,8) na początku badania do 1,0(0,9) w 3. miesiącu i 0,9(0,9) w 6. miesiącu (ANOVA p > 0,001). Wśród nich było 3 pacjentów zakwalifikowanych do operacji. 80% pacjentów było obserwowanych przez ponad rok i nadal wykazuje ten sam stopień zmniejszenia bólu i zwiększonej mobilności.

Ryzyko kontra korzyści Istnieje wiele zagrożeń związanych z operacją implantów, w tym infekcja, zakrzepica, zwichnięcie, złamanie, aw rzadkich przypadkach śmierć. Dlatego bezpieczne i skuteczne postępowanie zachowawcze może uchronić pacjenta przed niepotrzebnymi powikłaniami. Trwałość implantów stawu biodrowego znacznie się poprawiła w ciągu ostatnich dziesięcioleci, ale młodsi pacjenci są narażeni na ryzyko konieczności jednej lub więcej rewizji w ciągu swojego życia. Operacje rewizyjne są bardziej podatne na powikłania.

Celem tego leczenia jest opóźnienie lub uniknięcie konieczności wykonania zabiegu implantacji. Aby wziąć udział, pacjenci opóźnią ewentualną operację o 12 miesięcy. Ci, którzy są włączeni do grupy placebo, nie otrzymają żadnego aktywnego leczenia i nie mogą oczekiwać żadnej lepszej funkcji innej niż efekt placebo. Pacjenci mogą w każdej chwili wycofać się z badania.

Chociaż ZA nie jest zatwierdzony do leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów, jest uważany za bezpieczny do stosowania u dorosłych. Skutki uboczne ZA rzadko są poważne. Znane działania niepożądane, takie jak atypowe złamania kości udowej i martwica kości szczęki, występują niezwykle rzadko (1/10 000-1/100 000). Reakcje ostrej fazy są częste (30%), ale zwykle łagodne do umiarkowanych i trwają 1-3 dni. Objawy można złagodzić za pomocą paracetamolu, NLPZ lub prednizolonu.

Mikrowgniecenie obejmuje wstrzyknięcie środka znieczulającego miejscowo oraz nakłucie igłą kości piszczelowej. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych.

Rezonans magnetyczny nie wiąże się z żadnym ryzykiem, biorąc pod uwagę, że uczestnik nie ma przeciwwskazań do obrazowania, takich jak metalowe lub elektroniczne implanty wrażliwe na działanie sił magnetycznych.