L'effetto dell'acido zoledronico sui pazienti con osteoartrite dell'anca

Contesto L'artrosi dell'anca (OA) è una delle malattie più comuni che colpiscono l'invecchiamento della popolazione. Finora non è stato sviluppato alcun trattamento specifico e sicuro che rallenti lo sviluppo dell'OA dell'anca, che si riflette nel ridotto restringimento dello spazio articolare. L'impianto di protesi d'anca è stato un grande successo, ma è costoso e pone una grande pressione finanziaria sugli ospedali e sui programmi sanitari nazionali. Pone anche rischi di gravi complicazioni. Le attuali opzioni di trattamento non chirurgico si concentrano sulla gestione del dolore e sulla fisioterapia.

È stato dimostrato che i bifosfonati esercitano molteplici effetti benefici nell'OA, non solo attraverso effetti sull'osso subcondrale, ma anche attraverso la condroprotezione e possibilmente inibendo la sinovite. Studi sugli animali hanno dimostrato che i bifosfonati proteggono dalla degradazione dell'osso subcondrale e preservano la cartilagine articolare nei topi e nei ratti con OA. Tuttavia, gli sforzi per migliorare ulteriormente l'osso subcondrale utilizzando una combinazione di acido zoledronico (ZA) e ormone paratiroideo (PTH) si sono dimostrati inefficaci.

Razionale per lo studio Effetti dei bifosfonati in OA

I bifosfonati possono mirare allo sviluppo del dolore e dell'OA mediante diversi meccanismi:

Azione antiosteoclastica:

L'aumento del turnover osseo nell'OA provoca perdita ossea e osteoporosi dell'osso subcondrale sotto la placca subcondrale ispessita, che altera la flessibilità e aumenta il rischio di microfratture, che possono causare lesioni del midollo osseo (BML) nell'OA. I bifosfonati possono anche aumentare la forza dell'osso subcondrale riducendo il turnover e migliorando le proprietà del materiale osseo.

Gli osteoclasti mediano l'estensione dei canali dagli spazi midollari alla cartilagine articolare non calcificata. Ciò porta alla perdita di integrità della giunzione osteocondrale esponendo i nervi subcondrali a fattori proinfiammatori e che inducono dolore dal liquido sinoviale. È stato anche dimostrato che questa azione induce la crescita dei nervi sensoriali nella cartilagine articolare non calcificata.

Gli osteoclasti possono anche ridurre il pH alla giunzione osteocondrale, sensibilizzando e attivando così i nervi sensoriali attraverso azioni sui canali ionici sui loro terminali periferici.

Effetti sulla sinovite La sinovite è parte integrante della patogenesi dell'OA. Nella sinovite sono state segnalate cellule giganti multinucleate, queste cellule sono bersagli dei bifosfonati così come gli osteoclasti e possono essere responsabili degli effetti positivi osservati nella sinovite. È stato infatti dimostrato che i bifosfonati inibiscono l'attivazione dei macrofagi nella sinovia e riducono la sinovite Effetti sulle lesioni del midollo osseo La formazione di edema del midollo osseo (BME, lesioni del midollo osseo) fa parte della patogenesi dell'OA ed è associata a malattia progressiva e disabilità. Diversi studi hanno dimostrato che una maggiore attività di rimodellamento nella regione subcondrale è associata a un aumento delle lesioni cartilaginee e gli studi dei ricercatori, supportati da una sovvenzione di HSØ (Regione sanitaria sud-orientale della Norvegia), hanno dimostrato che la presenza di una maggiore attività di rimodellamento e vascolarizzazione delle lesioni del midollo osseo mostra anche un'associazione con la degradazione della cartilagine. I bifosfonati possono mirare sia all'aumento del turnover, ma anche all'angiogenesi come bifosfonati e ZA in particolare; esercitare pronunciati effetti anti-angiogenici.

Effetti diretti sui condrociti La condroprotezione con minore fibrillazione e ulcerazione è stata dimostrata per ZA in un modello di OA nel coniglio e nel cane ed è stato ipotizzato che i bifosfonati possano esercitare un effetto anabolico sui condrociti. Nell'uomo, è stato dimostrato che diversi bifosfonati riducono la degradazione della cartilagine, come evidenziato dal biomarcatore CTXII (telopeptidi C-terminali del collagene di tipo 2).

Studi clinici che testano i bifosfonati nell'OA I bifosfonati sono stati testati in modo prospettico come modalità di trattamento in precedenti studi clinici sull'uomo con risultati equivoci. Uno studio ha testato gli effetti di un bifosfonato meno potente (risedronato) con 4 diverse dosi (5 e 15 mg al giorno, 35 e 50 mg/settimana) nell'artrosi del ginocchio. La larghezza dello spazio articolare nel gruppo placebo è diminuita in modo non significativo di 8 mm rispetto a 4 e 1 mm rispettivamente nei gruppi 5 e 15 mg e i punteggi del dolore non hanno mostrato riduzioni significative. Inoltre, casualmente, il gruppo placebo nello studio Risedronato era molto sano, in quanto non ha mostrato un peggioramento dei sintomi durante il periodo di prova. Ciò potrebbe ulteriormente aver messo a repentaglio l'esito del processo. I marcatori di degradazione della cartilagine, tuttavia, hanno rivelato riduzioni significative. Tuttavia, in uno studio giapponese che ha esaminato gli effetti di un altro bifosfonato orale, l'alendronato, Nishii et al. dimostrato riduzioni significative dei punteggi del dolore VAS e WOMAC fino a 24 mesi.

La mancanza di efficacia dei bifosfonati orali nell'OA è stata principalmente attribuita al loro scarso assorbimento con conseguente riduzione della Cmax dopo la somministrazione (24). Pertanto, studi più recenti si sono concentrati sulla somministrazione endovenosa, dove la Cmax sarà molto più alta. Varenna et al. hanno randomizzato 64 pazienti con OA e BML dimostrabili alla risonanza magnetica per ricevere 4 iv. dosi (100 mg per infusione del bisfosfonato Neridronato o placebo. Hanno dimostrato significative riduzioni del dolore, ridotto uso di analgesici e miglioramento della QoL dopo 50 giorni. Simili miglioramenti sono stati riportati 5 settimane dopo la somministrazione intraarticolare del bifosfonato clodronato. I dati dell'iniziativa Osteoarthritis hanno dimostrato che i pazienti trattati con l'acido zoledronico bisfosfonato iv per l'osteoporosi hanno rivelato una riduzione significativa dei punteggi del dolore OA fino a 3 anni. In uno studio successivo, Laslett et al. hanno dimostrato effetti significativi sulla dimensione dell'edema del midollo osseo e sul dolore nell'OA per un periodo di 1 anno. Le dosi somministrate negli studi per via endovenosa sono state molto più elevate che negli studi con somministrazione orale.

Motivazione del dosaggio e del placebo Sembra che la dose richiesta per l'effetto sull'OA dovrebbe essere superiore a quella utilizzata per il trattamento dell'osteoporosi mostrata da Varenna et al. Pertanto, in questo studio i ricercatori scelgono di trattare con due dosi di ZA.

Poiché non esiste un trattamento curabile per l'OA, il miglior standard di cura è l'attenuazione attraverso il paracetamolo, i FANS o in alcuni casi gli oppioidi. Molti pazienti ne usano già uno o più quando vengono sottoposti a valutazione chirurgica. Uno degli obiettivi di questo studio è registrare l'uso di questi farmaci prima e dopo il trattamento. L'uso del paracetamolo al posto del placebo potrebbe potenzialmente portare a un uso eccessivo in quanto può essere acquistato da banco. La controindicazione ai FANS è comune nella popolazione anziana e potrebbe escludere molti partecipanti.

È difficile simulare la reazione della fase attiva comunemente osservata con l'infusione di ZA con un placebo attivo. Tuttavia, la somministrazione di prednisolone e FANS dovrebbe minimizzare i sintomi.

L'esperienza dei ricercatori Sulla base dell'esperienza pubblicata con l'acido zoledronico nell'OA, i ricercatori hanno somministrato due dosi di IV. Acido zoledronico (5 mg) con un intervallo di 3 mesi a pazienti con osteoporosi e OA dell'anca e del ginocchio e BML dimostrabile alla risonanza magnetica. Il regime posologico si basava su studi precedenti che riportavano gli effetti dell'acido zoledronico sull'edema del midollo osseo nell'osteoporosi transitoria. I pazienti hanno raggiunto una significativa riduzione del dolore valutata dalla VAS entro un periodo di 3 e 6 mesi. La VAS è diminuita dell'85% da 6,8 (SD 1,8) al basale a 1,0 (0,9) al mese 3 e 0,9 (0,9) al mese 6 (ANOVA p > 0,001). Tra questi c'erano 3 pazienti in attesa di intervento chirurgico. L'80% dei pazienti è stato seguito per più di 1 anno e mostra ancora lo stesso grado di riduzione del dolore e aumento della mobilità.

Rischi contro benefici I rischi della chirurgia implantare sono numerosi, tra cui infezione, trombosi, lussazione, frattura e in rari casi morte. Pertanto, una gestione conservativa sicura ed efficace può salvare il paziente da complicazioni inutili. La sopravvivenza degli impianti dell'anca è migliorata notevolmente negli ultimi decenni, ma i pazienti più giovani rischiano di aver bisogno di una o più revisioni nel corso della loro vita. Gli interventi di revisione sono più soggetti a complicanze.

L'obiettivo di questo trattamento è ritardare o prevenire la necessità di un intervento chirurgico implantare. Per partecipare, i pazienti ritarderanno un'eventuale operazione di 12 mesi. Coloro che sono inclusi nel gruppo placebo non riceveranno alcun trattamento attivo e non possono aspettarsi alcuna funzione migliore oltre all'effetto placebo. I pazienti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.

Sebbene ZA non sia approvato per il trattamento dell'OA, è considerato sicuro per l'uso negli adulti. Gli effetti collaterali di ZA sono raramente gravi. Gli effetti collaterali noti come la frattura atipica del femore e l'osteonecrosi della mandibola sono estremamente rari (1/10.000-1/100.000). Le reazioni di fase acuta sono comuni (30%), ma di solito da lievi a moderate e durano 1-3 giorni. I sintomi possono essere alleviati con paracetamolo, FANS o prednisolone.

La microindentazione include l'iniezione di anestetici locali e una puntura dell'ago sull'osso tibiale. Non sono stati registrati eventi avversi gravi.

L'imaging a risonanza magnetica non presenta rischi dato che il partecipante non ha controindicazioni all'imaging come impianti metallici o elettronici sensibili alle forze magnetiche.