Effekten av zoledronsyre på pasienter med artrose i hoften

Bakgrunn Hofteartrose (OA) er en av de vanligste sykdommene som påvirker den aldrende befolkningen. Det er ikke utviklet noen spesifikk og sikker behandling som bremser utviklingen av hofte-OA, noe som gjenspeiles i redusert innsnevring av leddrommet. Implantasjon av hofteprotese har vært en stor suksess, men er dyrt og legger et stort økonomisk press på sykehus og nasjonale helseprogrammer. Det utgjør også risiko for alvorlige komplikasjoner. Nåværende ikke-kirurgiske behandlingsalternativer fokuserer på smertebehandling og fysioterapi.

Bisfosfonater har vist seg å utøve flere gunstige effekter ved OA, ikke bare gjennom effekter på subkondralt bein, men også gjennom kondrobeskyttelse og muligens ved å hemme synovitt. Dyrestudier har vist at bisfosfonater beskytter mot subkondral bennedbrytning og bevarer leddbrusk hos mus og rotter med OA. Forsøk på å forbedre subkondralt bein ytterligere ved å bruke en kombinasjon av zoledronsyre (ZA) og parathyroidhormon (PTH) ble imidlertid vist å være ineffektiv.

Begrunnelse for studie Effekter av bisfosfonater ved OA

Bisfosfonater kan målrette utviklingen av smerte og OA ved flere forskjellige mekanismer:

Anti-osteoklastisk virkning:

Økt beinomsetning ved OA forårsaker bentap og osteoporose av subkondralt bein under den fortykkede subkondrale platen, noe som endrer fleksibiliteten og øker risikoen for mikrofraktur, som kan forårsake benmargslesjoner (BML) ved OA. Bisfosfonater kan også øke styrken til subkondralt bein ved å redusere omsetningen og forbedre benmaterialets egenskaper.

Osteoklaster medierer utvidelsen av kanaler fra margrom inn i den ikke-kalsifiserte leddbrusken. Dette fører til tap av integritet ved det osteokondrale krysset og utsetter subkondrale nerver for proinflammatoriske og smerteinduserende faktorer fra leddvæsken. Denne handlingen har også vist seg å indusere sensorisk nervevekst inn i den ikke-kalsifiserte leddbrusken.

Osteoklaster kan også redusere pH ved det osteokondrale krysset, og derved sensibilisere og aktivere sensoriske nerver gjennom handlinger på ionekanaler på deres perifere terminaler.

Effekter på synovitt Synovitt er en integrert del av OA-patogenesen. Multinucleated gigantiske celler er rapportert i synovitt, disse cellene er mål for bisfosfonater som er osteoklaster, og kan være ansvarlige for de positive effektene notert i synovitt. Faktisk har bisfosfonater vist seg å hemme makrofagaktivering i synovium og redusere synovitt Effekter på benmargslesjoner Dannelsen av benmargsødem (BME, Benmargslesjoner) er en del av OA-patogenesen, og er assosiert med progressiv sykdom og funksjonshemming. Flere studier har vist at økt remodelleringsaktivitet i den subkondrale regionen er assosiert med økte bruskskader og etterforskerne egne studier støttet av et stipend fra HSØ (Helse Sør-Øst Norge), har vist at tilstedeværelsen av økt remodelleringsaktivitet og vaskularisering av benmargslesjoner viser også assosiasjon med brusknedbrytning. Bisfosfonater kan målrette både omsetningsøkningen, men også angiogenese som bisfosfonater, og spesielt ZA; utøve uttalte anti-angiogene effekter.

Direkte effekter på kondrocytter Kondrobeskyttelse med mindre fibrillering og sårdannelse er påvist for ZA i OA-modeller hos kaniner og hunder, og det har vært antatt at bisfosfonater kan ha en anabol effekt på kondrocytter. Hos mennesker har flere bisfosfonater vist seg å redusere brusknedbrytning som reflektert i biomarkøren CTXII (C-terminale telopeptider av type 2 kollagen).

Kliniske studier som tester bisfosfonater i OA Bisfosfonater har blitt testet prospektivt som behandlingsmodaliteter i tidligere humane kliniske studier med tvetydige resultater. En studie testet effekten av et mindre potent bisfosfonat (risedronat) med 4 forskjellige doser (5 og 15 mg daglig, 35 og 50 mg/uke) ved OA i kne. Leddromsbredden i placebogruppen reduserte ikke-signifikant med 8 mm vs. 4 og 1 mm i henholdsvis 5 og 15 mg-gruppene, og smerteskåre viste ikke signifikante reduksjoner. I tillegg var placebogruppen i Risedronate-studien, serendipitalt, veldig sunn, siden den ikke viste forverring av symptomene i løpet av prøveperioden. Dette kan ytterligere ha satt prøveresultatet i fare. Markører for brusknedbrytning avslørte imidlertid betydelige reduksjoner. I en japansk studie som ser på effekten av et annet oralt bisfosfonat, Alendronat, viste imidlertid Nishii et al. viste signifikante reduksjoner i VAS og WOMAC smerteskåre i opptil 24 måneder.

Manglende effekt av orale bisfosfonater ved OA har først og fremst blitt tilskrevet deres dårlige absorpsjon som resulterer i lavere Cmax etter administrering (24). Derfor har nyere studier fokusert på iv administrering, hvor Cmax vil være mye høyere. Varenna et al randomiserte 64 pasienter med OA og påviselige BML-er på MR til å motta enten 4 iv. doser (100 mg per infusjon av bisfosfonat Neridronate eller placebo). De viste betydelige reduksjoner i smerte, redusert bruk av analgetika og forbedret QoL etter 50 dager. Lignende forbedringer er rapportert 5 uker etter intraartikulær administrering av bisfosfonatklodronatet. Data fra osteoarthritis-initiativet viste at pasienter behandlet med iv bisfosfonat zoledronsyre for osteoporose avslørte signifikant reduksjon i OA-smertescore i opptil 3 år. I en senere studie viste Laslett et al signifikante effekter på benmargsødemstørrelse og smerte ved OA over en 1 års periode. Dosene gitt i de intravenøse forsøkene har vært mye høyere enn i forsøkene med oral administrering.

Begrunnelse for dosering og placebo Det ser ut til at dosen som kreves for effekt på OA bør være høyere enn den som brukes til behandling av osteoporose vist av Varenna et al. Derfor velger etterforskerne i denne studien å behandle med to doser ZA.

Siden det ikke finnes noen kurerbar behandling for OA, er den beste behandlingsstandarden lindring gjennom paracetamol, NSAIDs eller i noen tilfeller opioider. Mange pasienter bruker allerede en eller flere av disse når de henvises til kirurgisk utredning. Et av endepunktene i denne studien er å registrere bruk av disse medikamentene før og etter behandling. Bruk av paracetamol i stedet for placebo kan potensielt føre til overforbruk da det kan kjøpes reseptfritt. Kontraindikasjon mot NSAIDs er vanlig hos eldre og kan ekskludere mange deltakere.

Det er vanskelig å simulere den aktive fasereaksjonen som vanligvis sees med ZA-infusjon med en aktiv placebo. Imidlertid bør administrasjon av prednisolon og NSAIDs minimere symptomene.

Undersøkernes erfaring Basert på den publiserte erfaringen med zoledronsyre ved OA, administrerte etterforskerne to doser IV. Zoledronsyre (5 mg) med 3 måneders intervall til pasienter med osteoporose og OA i hofte og kne og påviselig BML på MR. Doseringsregimet var basert på tidligere studier som rapporterte effekter av zoledronsyre på benmargsødem ved forbigående osteoporose. Pasientene oppnådde betydelig smertereduksjon vurdert ved VAS i løpet av en periode på 3 og 6 måneder. VAS sank 85 % fra 6,8 (SD 1,8) ved baseline til 1,0(0,9) ved måned 3 og 0,9(0,9) ved måned 6 (ANOVA p > 0,001). Blant disse var 3 pasienter planlagt for operasjon. 80 % av pasientene har blitt fulgt i mer enn 1 år og viser fortsatt samme grad av smertereduksjon og økt mobilitet.

Risiko versus fordeler Risikoen ved implantatkirurgi er mange, inkludert infeksjon, trombose, dislokasjon, fraktur og i sjeldne tilfeller død. Derfor kan en sikker og effektiv konservativ behandling redde pasienten fra unødvendige komplikasjoner. Overlevelsen av hofteimplantater har forbedret seg betraktelig de siste tiårene, men yngre pasienter står i fare for å trenge en eller flere revisjoner i løpet av livet. Revisjonsoperasjoner er mer utsatt for komplikasjoner.

Målet med denne behandlingen er å forsinke eller forhindre behovet for implantatkirurgi. For å delta vil pasienter utsette en eventuell operasjon i 12 måneder. De som inngår i placebogruppen vil ikke få noen aktiv behandling og kan ikke forvente annen bedre funksjon enn placeboeffekt. Pasienter kan trekke seg fra studien når som helst.

Selv om ZA ikke er godkjent for behandling av OA, anses det som trygt for bruk hos voksne. Bivirkningene av ZA er sjelden alvorlige. Kjente bivirkninger som atypisk lårbensbrudd og osteonekrose i kjevebenet er ekstremt sjeldne (1/10.000-1/100.000). Akuttfasereaksjoner er vanlige (30 %), men vanligvis milde til moderate og varer i 1-3 dager. Symptomene kan lindres med paracetamol, NSAIDs eller prednisolon.

Mikroinnrykk inkluderer injeksjon av lokalbedøvelse og en nålepunktur på tibialbenet. Ingen alvorlige bivirkninger er registrert.

Magnetisk resonansavbildning utgjør ingen risiko gitt at deltakeren ikke har noen kontraindikasjoner for avbildning som metall- eller elektroniske implantater som er følsomme for magnetiske krefter.