고관절 골관절염 환자에 대한 Zoledronic Acid의 효과

배경 고관절 골관절염(OA)은 고령 인구에 영향을 미치는 가장 흔한 질병 중 하나입니다. 지금까지 감소된 관절 공간 협소화에 반영된 것처럼 엉덩이 OA의 발달을 늦추는 구체적이고 안전한 치료법이 개발되지 않았습니다. 인공 고관절 이식은 큰 성공을 거두었지만 비용이 많이 들고 병원과 국가 의료 프로그램에 큰 재정적 압박을 가하고 있습니다. 또한 심각한 합병증의 위험이 있습니다. 현재 비수술적 치료 옵션은 통증 관리 및 물리 치료에 중점을 둡니다.

비스포스포네이트는 연골하골에 대한 효과를 통해서뿐만 아니라 연골 보호를 통해 그리고 가능하게 활막염을 억제함으로써 OA에서 여러 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 동물 연구에서 비스포스포네이트가 골관절염이 있는 생쥐와 쥐에서 연골하 골 분해를 방지하고 관절 연골을 보존하는 것으로 나타났습니다. 그러나 졸레드론산(ZA)과 부갑상선 호르몬(PTH)의 조합을 사용하여 연골하골을 추가로 개선하려는 노력은 효과가 없는 것으로 나타났습니다.

OA에서 비스포스포네이트의 연구 효과에 대한 이론적 근거

비스포스포네이트는 여러 가지 다른 메커니즘을 통해 통증 및 OA 발달을 표적으로 삼을 수 있습니다.

항 파골 작용:

OA에서 증가된 뼈 회전율은 뼈 손실과 두꺼워진 연골하판 아래에 있는 연골하골의 골다공증을 유발하여 유연성을 변경하고 OA에서 골수 병변(BML)을 유발할 수 있는 미세골절의 위험을 증가시킵니다. 비스포스포네이트는 또한 회전율을 감소시켜 연골하골의 강도를 증가시키고 뼈 재료 특성을 개선할 수 있습니다.

파골 세포는 골수 공간에서 석회화되지 않은 관절 연골로의 채널 확장을 중재합니다. 이것은 연골하 신경을 활액으로부터 유발하는 전염증성 및 통증 유발 인자에 노출시키는 골연골 접합부의 완전성 상실을 초래합니다. 이 작용은 또한 석회화되지 않은 관절 연골로 감각 신경 성장을 유도하는 것으로 나타났습니다.

파골 세포는 또한 골연골 연결부에서 pH를 감소시켜 주변 말단의 이온 채널에 대한 작용을 통해 감각 신경을 민감화하고 활성화할 수 있습니다.

활막염에 대한 영향 활막염은 OA 병인의 필수적인 부분입니다. 활액막염에서 다핵거대세포가 보고되었으며, 이 세포는 파골세포와 마찬가지로 비스포스포네이트의 표적이며 활막염에서 언급된 긍정적인 효과의 원인이 될 수 있습니다. 실제로 비스포스포네이트는 윤활막에서 대식세포 활성화를 억제하고 골수 병변에 대한 활막염 효과를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 골수 부종(BME, 골수 병변)의 형성은 OA 병인의 일부이며 진행성 질병 및 장애와 관련이 있습니다. 여러 연구에서 연골하 영역의 리모델링 활동 증가가 연골 병변 증가와 관련이 있음이 입증되었으며 조사관은 HSØ(노르웨이 남동부 보건 지역)의 보조금으로 지원되는 자체 연구에서 리모델링 활동 및 혈관신생 증가의 존재를 입증했습니다. 골수 병변의 경우 또한 연골 퇴화와 관련이 있음을 보여줍니다. 비스포스포네이트는 회전율 증가뿐만 아니라 비스포스포네이트, 특히 ZA로서의 혈관신생을 표적으로 할 수 있습니다. 뚜렷한 항혈관신생 효과를 발휘합니다.

연골 세포에 대한 직접 효과 세동 및 궤양이 적은 연골 보호는 토끼와 개의 OA 모델에서 ZA에 대해 입증되었으며 비스포스포네이트가 연골 세포에 단백 동화 효과를 발휘할 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 인간에서 여러 비스포스포네이트가 바이오마커 CTXII(유형 2 콜라겐의 C-말단 텔로펩티드)에 반영된 바와 같이 연골 분해를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

OA에서 비스포스포네이트를 테스트하는 임상 시험 비스포스포네이트는 모호한 결과로 이전 인간 임상 시험에서 치료 방식으로 전향적으로 테스트되었습니다. 한 임상시험은 무릎 OA에서 4가지 다른 용량(매일 5 및 15mg, 35 및 50mg/주)으로 덜 강력한 비스포스포네이트(리세드로네이트)의 효과를 테스트했습니다. 위약 그룹의 관절 공간 폭은 8mm, 5mg 및 15mg 그룹에서 각각 4mm 및 1mm로 유의하지 않게 감소했으며 통증 점수는 유의한 감소를 나타내지 않았습니다. 게다가 우연히도 Risedronate 시험의 위약군은 시험 기간 동안 증상의 악화를 나타내지 않았기 때문에 매우 건강했습니다. 이것은 재판 결과를 더 위태롭게 할 수 있습니다. 그러나 연골 저하의 마커는 상당한 감소를 나타냈습니다. 그러나 다른 경구용 비스포스포네이트인 Alendronate의 효과를 조사한 일본 연구에서 Nishii et al. 최대 24개월 동안 VAS 및 WOMAC 통증 점수가 크게 감소한 것으로 나타났습니다.

OA에서 경구 비스포스포네이트의 효능 부족은 주로 투여 후 낮은 Cmax를 초래하는 낮은 흡수율에 기인합니다(24). 따라서 보다 최근의 시도는 Cmax가 훨씬 더 높을 iv 관리에 초점을 맞췄습니다. Varenna 등은 MRI에서 OA 및 입증 가능한 BML이 있는 64명의 환자를 무작위로 배정하여 4개의 iv. 용량(비스포스포네이트 네리드로네이트 또는 위약 주입당 100mg. 50일 후 상당한 통증 감소, 진통제 사용 감소 및 QoL 개선이 입증되었습니다. 비스포스포네이트 클로드로네이트의 관절내 투여 5주 후에 유사한 개선이 보고되었습니다. 골관절염 이니셔티브의 데이터에 따르면 골다공증에 대해 iv 비스포스포네이트 졸레드론산으로 치료받은 환자는 최대 3년 동안 OA 통증 점수가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 이후 연구에서 Laslett 등은 1년 동안 OA의 골수 부종 크기와 통증에 상당한 영향을 미쳤음을 입증했습니다. 정맥주사 시험에서 주어진 용량은 경구 투여를 사용한 시험보다 훨씬 더 높았습니다.

용량 및 위약의 이론적 근거 골관절염에 대한 효과에 필요한 용량은 Varenna 등이 제시한 골다공증 치료에 사용되는 용량보다 높아야 합니다. 따라서, 이 연구에서 조사자들은 ZA의 2회 용량으로 치료하기로 선택합니다.

OA에 대한 치유 가능한 치료법이 없기 때문에 최상의 치료 표준은 파라세타몰, NSAID 또는 경우에 따라 오피오이드를 통한 완화입니다. 많은 환자들이 외과적 평가를 의뢰할 때 이미 이들 중 하나 이상을 사용하고 있습니다. 이 연구의 끝점 중 하나는 치료 전후에 이러한 약물의 사용을 등록하는 것입니다. 위약 대신 파라세타몰을 사용하면 처방전 없이 구입할 수 있으므로 잠재적으로 남용으로 이어질 수 있습니다. NSAID에 대한 금기는 노인 인구에서 일반적이며 많은 참가자를 제외시킬 수 있습니다.

활성 위약을 사용하여 ZA 주입에서 흔히 볼 수 있는 활성 단계 반응을 시뮬레이션하는 것은 어렵습니다. 그러나 프레드니솔론과 NSAID의 투여는 증상을 최소화해야 합니다.

조사관의 경험 OA에서 졸레드론산에 대해 발표된 경험을 바탕으로 조사관은 2회 용량의 IV를 투여했습니다. 골다공증 및 엉덩이와 무릎의 OA 및 MRI에서 입증 가능한 BML 환자에게 3개월 간격으로 Zoledronic acid(5mg). 투여 요법은 일시적인 골다공증에서 골수 부종에 대한 졸레드론산의 효과를 보고한 이전 연구를 기반으로 합니다. 환자들은 3개월 및 6개월의 기간 내에 VAS에 의해 평가된 바와 같이 상당한 통증 감소를 달성했습니다. VAS는 기준선의 6,8(SD 1,8)에서 3개월에 1,0(0,9), 6개월에 0,9(0,9)로 85% 감소했습니다(ANOVA p > 0,001). 이 중 수술 예정 환자는 3명이었다. 환자의 80%가 1년 이상 추적관찰을 받았지만 여전히 같은 정도의 통증 감소와 증가된 이동성을 나타냅니다.

위험 대 이점 임플란트 수술의 위험은 감염, 혈전증, 탈구, 골절 및 드문 경우 사망을 포함하여 다양합니다. 따라서 안전하고 효과적인 보존적 관리를 통해 환자를 불필요한 합병증으로부터 구할 수 있습니다. 고관절 임플란트의 생존율은 지난 수십 년 동안 상당히 개선되었지만 젊은 환자는 일생 동안 한 번 이상의 수정이 필요할 위험이 있습니다. 재수술은 합병증이 발생하기 쉽습니다.

이 치료의 목표는 임플란트 수술의 필요성을 지연시키거나 예방하는 것입니다. 참여하려면 환자는 가능한 수술을 12개월 동안 연기해야 ​​합니다. 플라시보 그룹에 포함된 사람들은 적극적인 치료를 받지 못하며 플라시보 효과 외에는 더 나은 기능을 기대할 수 없습니다. 환자는 언제든지 연구를 철회할 수 있습니다.

ZA는 OA 치료용으로 승인되지 않았지만 성인에게 사용하기에 안전한 것으로 간주됩니다. ZA의 부작용은 거의 심각하지 않습니다. 비정형 대퇴골 골절 및 턱뼈의 골괴사와 같은 알려진 부작용은 극히 드뭅니다(1/10.000-1/100.000). 급성기 반응은 흔하지만(30%), 보통 경증에서 중등도이며 1-3일 동안 지속됩니다. 파라세타몰, NSAID 또는 프레드니솔론으로 증상을 완화할 수 있습니다.

Microindentation에는 경골에 국소 마취제 주입과 바늘 천자가 포함됩니다. 심각한 부작용은 기록되지 않았습니다.

참가자가 자기력에 민감한 금속 또는 전자 임플란트와 같은 영상 촬영에 대한 금기 사항이 없다는 점을 감안할 때 자기 공명 영상은 위험하지 않습니다.