Effekten af ​​zoledronsyre på patienter med slidgigt i hoften

Baggrund Hofteartrose (OA) er en af ​​de mest almindelige sygdomme, der påvirker den aldrende befolkning. Der er hidtil ikke udviklet nogen specifik og sikker behandling, der bremser udviklingen af ​​hofte-OA, hvilket afspejles i reduceret ledrumsindsnævring. Implantation af hofteprotese har været en stor succes, men er dyrt og lægger et stort økonomisk pres på hospitaler og nationale sundhedsprogrammer. Det udgør også en risiko for alvorlige komplikationer. Nuværende ikke-kirurgiske behandlingsmuligheder fokuserer på smertebehandling og fysioterapi.

Bisfosfonater har vist sig at udøve flere gavnlige virkninger i OA, ikke kun gennem virkninger på subchondral knogle, men også gennem chondroprotection og muligvis ved at hæmme synovitis. Dyreforsøg har vist, at bisfosfonater beskytter mod subchondral knoglenedbrydning og bevarer ledbrusk hos mus og rotter med OA. Bestræbelser på yderligere at forbedre subchondral knogle ved hjælp af en kombination af zoledronsyre (ZA) og parathyroidhormon (PTH) viste sig imidlertid at være ineffektiv.

Begrundelse for undersøgelse Effekter af bisfosfonater i OA

Bisfosfonater kan målrette udviklingen af ​​smerte og OA ved flere forskellige mekanismer:

Anti-osteoklastisk virkning:

Øget knogleomsætning ved OA forårsager knogletab og osteoporose af subchondral knogle under den fortykkede subchondrale plade, hvilket ændrer fleksibiliteten og øger risikoen for mikrofraktur, som kan forårsage knoglemarvslæsioner (BML'er) ved OA. Bisfosfonater kan også øge styrken af ​​subchondral knogle ved at reducere omsætningen og forbedre knoglematerialets egenskaber.

Osteoklaster medierer udvidelsen af ​​kanaler fra marvrum ind i den ikke-kalcificerede ledbrusk. Dette fører til tab af integritet ved det osteochondrale kryds, hvilket udsætter subkondrale nerver for proinflammatoriske og smerteinducerende faktorer fra ledvæsken. Denne virkning har også vist sig at inducere sensorisk nervevækst i den ikke-kalcificerede ledbrusk.

Osteoklaster kan også reducere pH ved den osteochondrale forbindelse og derved sensibilisere og aktivere sensoriske nerver gennem handlinger på ionkanaler på deres perifere terminaler.

Virkninger på synovitis Synovitis er en integreret del af OA-patogenesen. Multinukleerede kæmpeceller er blevet rapporteret i synovitis, disse celler er mål for bisfosfonater, ligesom osteoklaster, og kan være ansvarlige for de positive virkninger, der er noteret ved synovitis. Faktisk har bisfosfonater vist sig at hæmme makrofagaktivering i synovium og reducere synovitis Effekter på knoglemarvslæsioner Dannelsen af ​​knoglemarvsødem (BME, knoglemarvslæsioner) er en del af OA-patogenesen og er forbundet med progressiv sygdom og handicap. Adskillige undersøgelser har vist, at øget remodelleringsaktivitet i den subchondrale region er forbundet med øgede brusklæsioner, og efterforskerne egne undersøgelser støttet af en bevilling fra HSØ (South-East Health Region of Norway), har vist, at tilstedeværelsen af ​​øget remodelleringsaktivitet og vaskularisering af knoglemarvslæsioner viser også sammenhæng med brusknedbrydning. Bisfosfonater kan målrette både omsætningsforøgelsen, men også angiogenese som bisfosfonater og især ZA; udøve udtalte anti-angiogene virkninger.

Direkte effekter på chondrocytter Kondrobeskyttelse med mindre fibrillering og ulceration er blevet påvist for ZA i en OA-modeller hos kaniner og hunde, og det er blevet antaget, at bisfosfonater kan udøve en anabolsk effekt på chondrocytter. Hos mennesker har flere bisfosfonater vist sig at reducere brusknedbrydning som afspejlet i biomarkøren CTXII (C-terminale telopeptider af type 2 kollagen).

Kliniske forsøg, der tester bisfosfonater i OA Bisfosfonater er blevet testet prospektivt som behandlingsmodaliteter i tidligere humane kliniske forsøg med tvetydige resultater. Et forsøg testede virkningerne af et mindre potent bisphosphonat (risedronat) med 4 forskellige doser (5 og 15 mg dagligt, 35 og 50 mg/uge) i knæ-OA. Ledrummets bredde i placebogruppen faldt ikke-signifikant med 8 mm vs. 4 og 1 mm i henholdsvis 5 og 15 mg grupperne, og smertescore viste ikke signifikante reduktioner. Desuden var placebogruppen i Risedronate-forsøget serendipitalt meget sund, da den ikke udviste forværring af symptomer i løbet af forsøgsperioden. Dette kan yderligere have sat forsøgsresultatet i fare. Markører for brusknedbrydning afslørede imidlertid betydelige reduktioner. I en japansk undersøgelse, der ser på virkningerne af et andet oralt bisfosfonat, Alendronat, har Nishii et al. påvist signifikante reduktioner i VAS og WOMAC smertescore i op til 24 måneder.

Den manglende effekt af orale bisfosfonater ved OA er primært blevet tilskrevet deres dårlige absorption, hvilket resulterer i lavere Cmax efter administration (24). Derfor har nyere forsøg fokuseret på iv administration, hvor Cmax vil være meget højere. Varenna et al randomiserede 64 patienter med OA og påviselige BML'er på MR til at modtage enten 4 iv. doser (100 mg pr. infusion af bisphosphonat Neridronate eller placebo). De påviste signifikante reduktioner i smerte, reduceret brug af analgetika og forbedret livskvalitet efter 50 dage. Lignende forbedringer er blevet rapporteret 5 uger efter intraartikulær administration af bisphosphonatclodronatet. Data fra osteoarthritis-initiativet viste, at patienter behandlet med iv bisphosphonat zoledronsyre for osteoporose afslørede signifikant reduktion i OA-smertescore i op til 3 år. I en senere undersøgelse påviste Laslett et al signifikante effekter på knoglemarvsødemstørrelse og smerte ved OA over en 1-års periode. Doserne givet i de intravenøse forsøg har været meget højere end i forsøgene med oral administration.

Begrundelse for dosering og placebo Det ser ud til, at den dosis, der kræves for effekt på OA, bør være højere end den, der anvendes til behandling af osteoporose vist af Varenna et al. Derfor vælger efterforskerne i denne undersøgelse at behandle med to doser ZA.

Da der ikke er nogen helbredelig behandling for OA, er den bedste behandlingsstandard lindring gennem paracetamol, NSAID'er eller i nogle tilfælde opioider. Mange patienter bruger allerede en eller flere af disse, når de henvises til kirurgisk udredning. Et af endepunkterne i denne undersøgelse er at registrere brugen af ​​disse medikamenter før og efter behandling. Brug af paracetamol i stedet for placebo kan potentielt føre til overforbrug, da det kan købes i håndkøb. Kontraindikation til NSAID'er er almindelig hos den ældre befolkning og kan udelukke mange deltagere.

Det er vanskeligt at simulere den aktive fase-reaktion, der almindeligvis ses ved ZA-infusion, med en aktiv placebo. Administration af prednisolon og NSAID'er bør dog minimere symptomerne.

Undersøgernes erfaring Baseret på den offentliggjorte erfaring med zoledronsyre ved OA indgav investigatorerne to doser IV. Zoledronsyre (5 mg) med 3 måneders interval til patienter med osteoporose og OA i hofte og knæ og påviselig BML på MR. Doseringsregimet var baseret på tidligere undersøgelser, der rapporterede virkninger af zoledronsyre på knoglemarvsødem ved forbigående osteoporose. Patienterne opnåede signifikant smertereduktion som vurderet ved VAS inden for en periode på 3 og 6 måneder. VAS faldt 85 % fra 6,8 (SD 1,8) ved baseline til 1,0(0,9) ved måned 3 og 0,9(0,9) ved måned 6 (ANOVA p > 0,001). Blandt disse var 3 patienter planlagt til operation. 80 % af patienterne har været fulgt i mere end 1 år og udviser stadig samme grad af smertereduktion og øget mobilitet.

Risiko versus fordele Risiciene ved implantatkirurgi er talrige, herunder infektion, trombose, dislokation, fraktur og i sjældne tilfælde død. Derfor kan en sikker og effektiv konservativ behandling spare patienten for unødvendige komplikationer. Overlevelsen af ​​hofteimplantater er forbedret betydeligt i løbet af de sidste årtier, men yngre patienter er i risiko for at få behov for en eller flere revisioner i løbet af deres levetid. Revisionsoperationer er mere tilbøjelige til komplikationer.

Målet med denne behandling er at forsinke eller forhindre behovet for implantatkirurgi. For at deltage vil patienter udsætte en eventuel operation i 12 måneder. De, der indgår i placebogruppen, vil ikke modtage nogen aktiv behandling og kan ikke forvente nogen bedre funktion udover placeboeffekten. Patienter kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen.

Selvom ZA ikke er godkendt til behandling af OA, anses det for at være sikkert til brug hos voksne. Bivirkningerne af ZA er sjældent alvorlige. Kendte bivirkninger såsom atypisk lårbensbrud og osteonekrose i kæbeknoglen er ekstremt sjældne (1/10.000-1/100.000). Akutfasereaktioner er almindelige (30%), men normalt milde til moderate og varer 1-3 dage. Symptomerne kan dæmpes med paracetamol, NSAID eller prednisolon.

Mikroindentation omfatter injektion af lokalbedøvelse og en nålestikning på skinnebensknoglen. Der er ikke registreret alvorlige bivirkninger.

Magnetisk resonansbilleddannelse udgør ingen risici, da deltageren ikke har nogen kontraindikationer til billeddannelse såsom metal- eller elektroniske implantater, der er følsomme over for magnetiske kræfter.