Tsoledronihapon vaikutus potilaisiin, joilla on lonkan nivelrikko

Tausta Lonkkanivelrikko (OA) on yksi yleisimmistä ikääntyvän väestön sairauksista. Toistaiseksi ei ole kehitetty erityistä ja turvallista hoitoa, joka hidastaisi lonkan OA:n kehittymistä, mikä heijastuu vähentyneen niveltilan kapenemisena. Lonkkaproteesin istuttaminen on ollut suuri menestys, mutta se on kallista ja asettaa suuren taloudellisen paineen sairaaloille ja kansallisille terveydenhuoltoohjelmille. Se aiheuttaa myös vakavien komplikaatioiden riskiä. Nykyiset ei-kirurgiset hoitovaihtoehdot keskittyvät kivunhallintaan ja fysioterapiaan.

Bisfosfonaateilla on osoitettu olevan useita hyödyllisiä vaikutuksia OA:ssa, ei pelkästään subkondraaliseen luuhun kohdistuvien vaikutusten kautta, vaan myös kondrosuojauksen kautta ja mahdollisesti niveltulehduksen estämisenä. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että bisfosfonaatit suojaavat subkondraalisen luun hajoamiselta ja säilyttävät nivelrustoa hiirillä ja rotilla, joilla on OA. Ponnistelut subkondraalisen luun parantamiseksi edelleen käyttämällä tsoledronihapon (ZA) ja lisäkilpirauhashormonin (PTH) yhdistelmää osoittautuivat kuitenkin tehottomiksi.

Tutkimuksen perusteet Bisfosfonaattien vaikutukset OA:ssa

Bisfosfonaatit voivat kohdistaa kivun ja OA:n kehittymiseen useilla eri mekanismeilla:

Osteoklastinen vaikutus:

Lisääntynyt luun vaihtuvuus OA:ssa aiheuttaa luukatoa ja subkondraalisen luun osteoporoosia paksuuntuneen subkondraalisen levyn alla, mikä muuttaa joustavuutta ja lisää mikromurtuman riskiä, ​​joka voi aiheuttaa luuydinvaurioita (BML:t) OA:ssa. Bisfosfonaatit voivat myös lisätä subkondraalisen luun lujuutta vähentämällä vaihtuvuutta ja parantamalla luumateriaalin ominaisuuksia.

Osteoklastit välittävät kanavien laajenemista luuydintiloista kalkkeutumattomaan nivelrustoon. Tämä johtaa eheyden menettämiseen osteokondraalisessa liitoksessa, mikä altistaa subkondraaliset hermot nivelnesteestä tuleville tulehdusta ja kipua indusoiville tekijöille. Tämän toiminnan on myös osoitettu indusoivan sensorisen hermon kasvua kalkkeutumattomaan nivelrustoon.

Osteoklastit voivat myös alentaa pH:ta osteokondraalisessa liitoksessa, mikä herkistää ja aktivoi aistihermoja vaikuttamalla niiden ääreispäätteissä oleviin ionikanaviin.

Vaikutukset niveltulehdukseen Synoviitti on olennainen osa OA:n patogeneesiä. Monitumaisia ​​jättiläissoluja on raportoitu niveltulehduksessa, nämä solut ovat bisfosfonaattien kohteita samoin kuin osteoklastit, ja ne voivat olla vastuussa niveltulehduksessa havaituista positiivisista vaikutuksista. Bisfosfonaattien on todellakin osoitettu estävän makrofagien aktivaatiota nivelkalvossa ja vähentävän niveltulehdusta. Vaikutukset luuytimen vaurioihin Luuytimen turvotuksen (BME, luuytimen vauriot) muodostuminen on osa OA:n patogeneesiä, ja se liittyy etenevään sairauteen ja vammaisuuteen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että lisääntynyt uusiutumisaktiivisuus subkondraalisella alueella liittyy lisääntyneisiin rustovaurioihin, ja tutkijoiden omat tutkimukset, jotka ovat tukeneet HSØ:n (Norjan kaakkois-terveysalue) apurahaa, ovat osoittaneet, että lisääntynyt uusiutumisaktiivisuus ja vaskularisaatio Luuytimen vaurioista on myös yhteys ruston hajoamiseen. Bisfosfonaatit voivat kohdistua sekä liikevaihdon kasvuun että myös angiogeneesiin bisfosfonaatteina ja erityisesti ZA:na; joilla on selkeitä antiangiogeenisia vaikutuksia.

Suorat vaikutukset kondrosyytteihin ZA:n on osoitettu vähentävän värinää ja haavaumia OA-malleissa kaneissa ja koirissa, ja on oletettu, että bisfosfonaatit voivat vaikuttaa rustosoluihin anabolisesti. Ihmisillä useiden bisfosfonaattien on osoitettu vähentävän ruston hajoamista, mikä näkyy biomarkkerissa CTXII (tyypin 2 kollageenin C-terminaaliset telopeptidit).

Kliiniset tutkimukset, joissa bisfosfonaatteja testattiin OA:ssa Bisfosfonaatit on testattu prospektiivisesti hoitomenetelminä aikaisemmissa ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa epäselvin tuloksin. Yhdessä tutkimuksessa testattiin vähemmän tehokkaan bisfosfonaatin (risedronaatin) vaikutuksia neljällä eri annoksella (5 ja 15 mg päivässä, 35 ja 50 mg/viikko) polven OA:ssa. Niveltilan leveys lumeryhmässä pieneni ei-merkitsevästi 8 mm vs. 4 ja 1 mm 5 ja 15 mg:n ryhmissä, eivätkä kipupisteet osoittaneet merkittävää vähenemistä. Lisäksi plaseboryhmä Risedronate-tutkimuksessa oli todella terve, koska sen oireet eivät pahentuneet koejakson aikana. Tämä on saattanut edelleen vaarantaa oikeudenkäynnin tuloksen. Ruston hajoamisen merkkiaineet paljastivat kuitenkin merkittäviä vähennyksiä. Japanilaisessa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin toisen oraalisen bisfosfonaatin, Alendronaatin, vaikutuksia Nishii et al. osoittivat merkittävää laskua VAS- ja WOMAC-kipupisteissä jopa 24 kuukauden ajan.

Oraalisten bisfosfonaattien tehon puute OA:ssa on johtunut ensisijaisesti niiden huonosta imeytymisestä, mikä johtaa alhaisempaan Cmax-arvoon annon jälkeen (24). Siksi uudemmat tutkimukset ovat keskittyneet iv-antoon, jossa Cmax on paljon suurempi. Varenna ym. satunnaistivat 64 potilasta, joilla oli OA ja osoitettavissa oleva BML magneettikuvauksessa, saamaan joko 4 iv. annokset (100 mg bisfosfonaattineridronaatti- tai lumelääke-infuusiota kohti. He osoittivat, että kipu väheni merkittävästi, kipulääkkeiden käyttö väheni ja elämänlaatu parani 50 päivän jälkeen. Samanlaisia ​​parannuksia on raportoitu 5 viikkoa bisfosfonaattiklodronaatin intraartikulaarisen annon jälkeen. Osteoarthritis-aloitteen tiedot osoittivat, että potilailla, joita hoidettiin iv bisfosfonaattitsoledronihapolla osteoporoosiin, havaittiin merkittävä lasku OA-kipupisteissä jopa 3 vuoden ajan. Myöhemmässä tutkimuksessa Laslett et al osoittivat merkittäviä vaikutuksia luuytimen turvotuksen kokoon ja kipuun OA:ssa yhden vuoden ajan. Suonensisäisissä tutkimuksissa annetut annokset ovat olleet paljon suurempia kuin suun kautta annetuissa tutkimuksissa.

Annoksen ja lumelääkkeen perusteet Vaikuttaa siltä, ​​että OA:hen vaikuttamiseen tarvittavan annoksen tulisi olla suurempi kuin se, jota käytetään osteoporoosin hoitoon, jonka Varenna et al. Siksi tässä tutkimuksessa tutkijat päättävät hoitaa kahdella ZA-annoksella.

Koska OA:lle ei ole parannettavaa hoitoa, paras hoitostandardi on lievitys parasetamolin, tulehduskipulääkkeiden tai joissakin tapauksissa opioidien avulla. Monet potilaat käyttävät jo yhtä tai useampaa näistä, kun heidät lähetetään kirurgiseen arviointiin. Yksi tämän tutkimuksen päätepisteistä on rekisteröidä näiden lääkkeiden käyttö ennen hoitoa ja sen jälkeen. Parasetamolin käyttö lumelääkkeen sijaan saattaa johtaa liikakäyttöön, koska sitä voi ostaa reseptivapaasti. NSAID-lääkkeiden vasta-aiheet ovat yleisiä vanhuksilla ja voivat sulkea pois monet osallistujat.

Aktiivisen faasin reaktion simulointi, joka tavallisesti esiintyy ZA-infuusiolla aktiivisella lumelääkevalmisteella, on vaikeaa. Prednisolonin ja tulehduskipulääkkeiden antamisen pitäisi kuitenkin minimoida oireita.

Tutkijoiden kokemus Tsoledronihaposta OA:ssa julkaistujen kokemusten perusteella tutkijat antoivat kaksi annosta IV. Tsoledronihappo (5 mg) 3 kuukauden välein potilaille, joilla on osteoporoosi ja lonkan ja polven osteoporoosi sekä magneettikuvauksessa osoitettava BML. Annostusohjelma perustui aikaisempiin tutkimuksiin, joissa on raportoitu tsoledronihapon vaikutuksista luuytimen turvotukseen ohimenevässä osteoporoosissa. Potilaat saavuttivat merkittävän kivun vähenemisen VAS:n mukaan 3 ja 6 kuukauden aikana. VAS laski 85 % lähtötilanteen arvosta 6,8 (SD 1,8) arvoon 1,0 (0,9) kuukaudessa 3 ja 0,9 (0,9) kuukaudessa 6 (ANOVA p > 0,001). Heidän joukossaan oli 3 potilasta, jotka oli määrä leikkaukseen. 80 % potilaista on seurattu yli vuoden ja heillä on edelleen sama kivun väheneminen ja lisääntynyt liikkuvuus.

Riski vs. hyöty Implanttileikkauksen riskejä on lukuisia, mukaan lukien infektio, tromboosi, sijoiltaanmeno, murtuma ja harvoissa tapauksissa kuolema. Siksi turvallinen ja tehokas konservatiivinen hoito voi säästää potilaan tarpeettomilta komplikaatioilta. Lonkkaimplanttien eloonjäämisaste on parantunut huomattavasti viime vuosikymmeninä, mutta nuoremmilla potilailla on riski, että he tarvitsevat yhden tai useamman tarkistuksen elämänsä aikana. Revisioleikkaukset ovat alttiimpia komplikaatioille.

Tämän hoidon tavoitteena on viivyttää tai estää implanttileikkauksen tarvetta. Osallistuakseen potilaat lykkäävät mahdollista leikkausta 12 kuukaudella. Ne, jotka kuuluvat lumelääkeryhmään, eivät saa mitään aktiivista hoitoa, eivätkä he voi odottaa parempaa toimintaa kuin lumevaikutuksen. Potilaat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa.

Vaikka ZA:ta ei ole hyväksytty OA:n hoitoon, sen katsotaan olevan turvallinen aikuisille. ZA:n sivuvaikutukset ovat harvoin vakavia. Tunnetut sivuvaikutukset, kuten epätyypillinen reisiluun murtuma ja leukaluun osteonekroosi, ovat erittäin harvinaisia ​​(1/10 000-1/100 000). Akuutin vaiheen reaktiot ovat yleisiä (30 %), mutta yleensä lieviä tai kohtalaisia ​​ja kestävät 1-3 päivää. Oireita voidaan lievittää parasetamolilla, tulehduskipulääkkeillä tai prednisolonilla.

Mikroindentaatio sisältää paikallispuudutuksen ruiskeen ja neulanpiston sääriluun luuhun. Vakavia haittatapahtumia ei ole kirjattu.

Magneettikuvaus ei aiheuta riskejä, koska osallistujalla ei ole vasta-aiheita kuvantamiseen, kuten magneettisille voimille herkkiä metalli- tai elektronisia implantteja.