唑来膦酸对髋部骨性关节炎患者的影响

背景 髋骨关节炎 (OA) 是影响人口老龄化的最常见疾病之一。 迄今为止，还没有开发出可以减缓髋关节骨关节炎发展的具体且安全的治疗方法，如减少关节间隙狭窄所反映的那样。 髋关节假体植入取得了巨大成功，但费用昂贵，给医院和国家医疗保健计划带来了巨大的经济压力。 它还会带来严重并发症的风险。 目前的非手术治疗选择侧重于疼痛管理和物理治疗。

双膦酸盐已被证明在 OA 中发挥多种有益作用，不仅通过对软骨下骨的影响，而且通过软骨保护和可能通过抑制滑膜炎。 动物研究表明，双膦酸盐可以防止 OA 小鼠和大鼠的软骨下骨退化并保护关节软骨。 然而，使用唑来膦酸 (ZA) 和甲状旁腺激素 (PTH) 的组合进一步改善软骨下骨的努力被证明是无效的。

研究的基本原理 双膦酸盐对 OA 的影响

双膦酸盐可以通过几种不同的机制靶向疼痛和骨关节炎的发展：

抗破骨作用：

OA 中骨转换增加会导致增厚的软骨下板下方的骨质流失和软骨下骨骨质疏松，这会改变柔韧性，并增加微骨折的风险，这可能会导致 OA 中的骨髓损伤 (BML)。 双膦酸盐还可以通过减少更新和改善骨材料特性来增加软骨下骨的强度。

破骨细胞介导通道从骨髓空间延伸到非钙化关节软骨。 这导致骨软骨连接处的完整性丧失，使软骨下神经暴露于滑液中的促炎和疼痛诱导因子。 这种作用也被证明可以诱导感觉神经生长到非钙化的关节软骨中。

破骨细胞还可以降低骨软骨连接处的 pH 值，从而通过作用于周围末端的离子通道来敏化和激活感觉神经。

对滑膜炎的影响 滑膜炎是 OA 发病机制的一个组成部分。 多核巨细胞已在滑膜炎中被报道，这些细胞是双膦酸盐的靶标，破骨细胞也是如此，并且可能是滑膜炎中注意到的积极作用的原因。 事实上，双膦酸盐已被证明可以抑制滑膜中的巨噬细胞活化并减少滑膜炎。 对骨髓病变的影响 骨髓水肿（BME，骨髓病变）的形成是 OA 发病机制的一部分，并且与进行性疾病和残疾有关。 几项研究表明，软骨下区域重塑活动的增加与软骨损伤的增加有关，研究人员自己的研究得到了 HSØ（挪威东南卫生区）的资助，表明重塑活动和血管形成增加骨髓损伤也显示与软骨退化有关。 双膦酸盐可能既针对营业额增加，也针对血管生成，如双膦酸盐，尤其是 ZA；发挥显着的抗血管生成作用。

对软骨细胞的直接影响 ZA 在兔子和狗的 OA 模型中已经证明了软骨保护作用，较少的纤颤和溃疡，并且假设双膦酸盐可能对软骨细胞产生合成代谢作用。 在人类中，几种双膦酸盐已被证明可以减少软骨退化，这反映在生物标志物 CTXII（2 型胶原蛋白的 C 末端端肽）中。

在 OA 中测试双膦酸盐的临床试验 在以前的人体临床试验中，双膦酸盐作为治疗方式进行了前瞻性测试，结果模棱两可。 一项试验测试了 4 种不同剂量（每日 5 和 15 毫克，每周 35 和 50 毫克）的效力较弱的双膦酸盐（利塞膦酸盐）对膝关节 OA 的影响。 安慰剂组的关节间隙宽度与 5 和 15 mg 组分别减少 4 和 1 毫米相比无显着性下降 8 毫米，并且疼痛评分没有显着降低。 此外，偶然地，利塞膦酸盐试验中的安慰剂组非常健康，因为它在试验期间没有表现出症状恶化。 这可能进一步危及试验结果。 然而，软骨退化的标志物显着减少。 然而，在一项日本研究中，研究了另一种口服双膦酸盐阿仑膦酸盐的作用，Nishii 等人。证明 VAS 和 WOMAC 疼痛评分显着降低长达 24 个月。

口服双膦酸盐在 OA 中缺乏疗效主要归因于它们的吸收不良导致给药后 Cmax 较低 (24)。 因此，最近的试验集中于静脉注射给药，其中 Cmax 会高得多。 Varenna 等人将 64 名 OA 患者随机分配，并在 MRI 上证实 BML 接受 4 种静脉注射。 剂量（双膦酸盐奈立膦酸盐或安慰剂每次输注 100 mg。 50 天后，他们证明疼痛明显减轻，镇痛药的使用减少，QoL 得到改善。 关节内注射双膦酸盐氯膦酸盐 5 周后，也报道了类似的改善。 来自骨关节炎倡议的数据表明，接受静脉注射双膦酸盐唑来膦酸治疗骨质疏松症的患者在长达 3 年的时间里 OA 疼痛评分显着降低。 在后来的一项研究中，Laslett 等人证明了在 1 年期间对 OA 的骨髓水肿大小和疼痛有显着影响。 静脉内试验中给予的剂量远高于口服给药试验中的剂量。

剂量和安慰剂的基本原理 似乎对 OA 有效所需的剂量应高于 Varenna 等人显示的用于治疗骨质疏松症的剂量。 因此，在本研究中，研究者选择使用两剂 ZA 进行治疗。

由于 OA 没有可治愈的治疗方法，最佳护理标准是通过扑热息痛、NSAIDs 或在某些情况下使用阿片类药物来缓解。 许多患者在进行手术评估时已经使用了其中的一种或多种。 本研究的终点之一是在治疗前后登记这些药物的使用情况。 使用扑热息痛代替安慰剂可能会导致过度使用，因为它可以在柜台购买。 NSAID 的禁忌症在老年人群中很常见，可能会排除许多参与者。

用活性安慰剂模拟 ZA 输注常见的活性期反应很困难。 然而，使用泼尼松龙和非甾体抗炎药应该可以最大程度地减轻症状。

研究人员的经验 根据已发表的唑来膦酸治疗 OA 的经验，研究人员进行了两次静脉注射。 唑来膦酸（5 毫克），间隔 3 个月，用于骨质疏松症和髋关节和膝关节 OA 且 MRI 可证实 BML 的患者。 给药方案基于先前的研究，报告了唑来膦酸对短暂性骨质疏松症骨髓水肿的影响。 根据 VAS 评估，患者在 3 个月和 6 个月内疼痛明显减轻。 VAS 从基线时的 6,8 (SD 1,8) 下降 85% 至第 3 个月的 1,0(0,9) 和第 6 个月的 0,9(0,9) (ANOVA p > 0,001)。 其中有 3 名患者计划接受手术。 80% 的患者已随访 1 年以上，仍然表现出相同程度的疼痛减轻和活动度增加。

风险与收益 植入手术的风险很多，包括感染、血栓形成、脱臼、骨折，在极少数情况下还会导致死亡。 因此，安全有效的保守治疗可以使患者免于不必要的并发症。 在过去几十年中，髋关节植入物的存活率有了显着提高，但年轻患者在其一生中面临着需要进行一次或多次翻修的风险。 翻修手术更容易出现并发症。

这种治疗的目的是延迟或避免植入手术的需要。 为了参与，患者将可能的手术推迟 12 个月。 那些被纳入安慰剂组的人将不会接受任何积极的治疗，并且除了安慰剂效应外，不能期待任何更好的功能。 患者可以随时退出研究。

虽然 ZA 未被批准用于治疗 OA，但它被认为可安全用于成人。 ZA 的副作用很少很严重。 非典型股骨骨折和颚骨骨坏死等已知副作用极为罕见 (1/10.000-1/100.000)。 急性期反应很常见 (30%)，但通常为轻度至中度，持续 1-3 天。 使用扑热息痛、非甾体抗炎药或泼尼松龙可以缓解症状。

显微压痕包括注射局部麻醉剂和在胫骨上穿刺针。 没有记录到严重的不良事件。

鉴于参与者没有成像禁忌症，例如对磁力敏感的金属或电子植入物，磁共振成像不会带来任何风险。