Het effect van zoledroninezuur op patiënten met heupartrose

Achtergrond Heupartrose (OA) is een van de meest voorkomende ziekten die de vergrijzende bevolking treft. Er is tot nu toe geen specifieke en veilige behandeling ontwikkeld die de ontwikkeling van heupartrose vertraagt, zoals blijkt uit verminderde gewrichtsspleetvernauwing. De implantatie van een heupprothese is een groot succes, maar is duur en legt een grote financiële druk op ziekenhuizen en nationale zorgprogramma's. Het brengt ook het risico van ernstige complicaties met zich mee. De huidige niet-chirurgische behandelingsopties richten zich op pijnbestrijding en fysiotherapie.

Van bisfosfonaten is aangetoond dat ze meerdere gunstige effecten hebben bij artrose, niet alleen door effecten op subchondraal bot, maar ook door chondroprotectie en mogelijk door remming van synovitis. Dierstudies hebben aangetoond dat bisfosfonaten beschermen tegen subchondrale botafbraak en gewrichtskraakbeen behouden bij muizen en ratten met artrose. Pogingen om het subchondrale bot verder te verbeteren met een combinatie van zoledroninezuur (ZA) en parathyroïdhormoon (PTH) bleken echter niet effectief te zijn.

Rationale voor studie Effecten van bisfosfonaten bij artrose

Bisfosfonaten kunnen de ontwikkeling van pijn en artrose op verschillende manieren aanpakken:

Anti-osteoclastische werking:

Verhoogde botomzetting bij artrose veroorzaakt botverlies en osteoporose van subchondraal bot onder de verdikte subchondrale plaat, wat de flexibiliteit verandert en het risico op microfractuur verhoogt, wat beenmerglaesies (BML's) bij artrose kan veroorzaken. Bisfosfonaten kunnen ook de sterkte van subchondraal bot vergroten door de turnover te verminderen en de botmateriaaleigenschappen te verbeteren.

Osteoclasten bemiddelen de uitbreiding van kanalen van mergruimten in het niet-verkalkte gewrichtskraakbeen. Dit leidt tot verlies van integriteit bij de osteochondrale overgang, waardoor subchondrale zenuwen worden blootgesteld aan pro-inflammatoire en pijnopwekkende factoren uit de synoviale vloeistof. Er is ook aangetoond dat deze actie de groei van sensorische zenuwen in het niet-verkalkte gewrichtskraakbeen induceert.

Osteoclasten kunnen ook de pH bij de osteochondrale overgang verlagen, waardoor sensorische zenuwen worden gesensibiliseerd en geactiveerd door acties op ionenkanalen op hun perifere terminals.

Effecten op synovitis Synovitis is een integraal onderdeel van artrose-pathogenese. Meerkernige reuzencellen zijn gemeld bij synovitis, deze cellen zijn doelen voor bisfosfonaten, net als osteoclasten, en kunnen verantwoordelijk zijn voor de positieve effecten die worden opgemerkt bij synovitis. Van bisfosfonaten is inderdaad aangetoond dat ze de activering van macrofagen in het synovium remmen en synovitis verminderen. Effecten op beenmerglaesies De vorming van beenmergoedeem (BME, beenmerglaesies) maakt deel uit van de pathogenese van artrose en wordt in verband gebracht met progressieve ziekte en invaliditeit. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat verhoogde remodelleringsactiviteit in het subchondrale gebied geassocieerd is met toegenomen kraakbeenlaesies en de eigen onderzoeken van de onderzoekers, ondersteund door een subsidie ​​van HSØ (Zuidoostelijke gezondheidsregio van Noorwegen), hebben aangetoond dat de aanwezigheid van verhoogde remodelleringsactiviteit en vascularisatie van beenmerglaesies vertonen ook een verband met kraakbeenafbraak. Bisfosfonaten kunnen gericht zijn op zowel de omzetstijging, maar ook op angiogenese als bisfosfonaten, en ZA in het bijzonder; uitgesproken anti-angiogene effecten uitoefenen.

Directe effecten op chondrocyten Chondroprotectie met minder fibrillatie en ulceratie is aangetoond voor ZA in OA-modellen bij konijnen en honden en de hypothese is dat bisfosfonaten een anabool effect op chondrocyten kunnen uitoefenen. Bij mensen is aangetoond dat verschillende bisfosfonaten de afbraak van kraakbeen verminderen, zoals blijkt uit de biomarker CTXII (C-terminale telopeptiden van type 2 collageen).

Klinische studies die bisfosfonaten testen in artrose Bisfosfonaten zijn prospectief getest als behandelingsmodaliteiten in eerdere klinische studies bij mensen met dubbelzinnige resultaten. Eén studie testte de effecten van een minder krachtig bisfosfonaat (risedronaat) met 4 verschillende doses (5 en 15 mg per dag, 35 en 50 mg/week) bij knieartrose. De breedte van de gewrichtsruimte in de placebogroep nam niet-significant af met respectievelijk 8 mm versus 4 en 1 mm in de groepen van 5 en 15 mg en de pijnscores vertoonden geen significante verminderingen. Toevalligerwijs was de placebogroep in de Risedronate-studie bovendien heel gezond, aangezien de symptomen tijdens de proefperiode niet verergerden. Dit kan de uitkomst van het proces verder in gevaar hebben gebracht. Merkers van kraakbeenafbraak lieten echter significante reducties zien. In een Japans onderzoek naar de effecten van een ander oraal bisfosfonaat, Alendronate, hebben Nishii et al. toonde significante verminderingen in VAS- en WOMAC-pijnscores aan gedurende maximaal 24 maanden.

Het gebrek aan werkzaamheid van orale bisfosfonaten bij artrose wordt voornamelijk toegeschreven aan hun slechte absorptie, wat resulteert in een lagere Cmax na toediening (24). Daarom hebben recentere onderzoeken zich gericht op intraveneuze toediening, waarbij de Cmax veel hoger zal zijn. Varenna et al randomiseerden 64 patiënten met OA en aantoonbare BML's op MRI om ofwel 4 iv. doses (100 mg per infusie van het bisfosfonaat neridronaat of placebo. Ze toonden significante verminderingen van pijn, verminderd gebruik van analgetica en verbeterde kwaliteit van leven na 50 dagen. Soortgelijke verbeteringen zijn gemeld 5 weken na intra-articulaire toediening van bisfosfonaat-clodronaat. Gegevens van het Osteoarthritis-initiatief toonden aan dat patiënten die werden behandeld met het intraveneuze bisfosfonaat zoledroninezuur voor osteoporose een significante vermindering van artrose-pijnscores vertoonden gedurende maximaal 3 jaar. In een latere studie toonden Laslett et al significante effecten aan op de grootte van het beenmergoedeem en pijn bij artrose gedurende een periode van 1 jaar. De doses die in de intraveneuze onderzoeken werden gegeven, waren veel hoger dan in de onderzoeken met orale toediening.

Rationale voor dosering en placebo Het lijkt erop dat de dosis die nodig is voor het effect op artrose hoger zou moeten zijn dan de dosis die wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose, zoals aangetoond door Varenna et al. Daarom kiezen de onderzoekers er in deze studie voor om te behandelen met twee doses ZA.

Aangezien er geen geneesbare behandeling voor artrose bestaat, is de beste standaardbehandeling verlichting door middel van paracetamol, NSAID's of in sommige gevallen opioïden. Veel patiënten gebruiken er al een of meer van wanneer ze worden doorverwezen voor chirurgische evaluatie. Een van de eindpunten van dit onderzoek is het registreren van het gebruik van deze medicijnen voor en na de behandeling. Het gebruik van paracetamol in plaats van een placebo kan mogelijk leiden tot overmatig gebruik, omdat het zonder recept verkrijgbaar is. Contra-indicaties voor NSAID's komen veel voor bij ouderen en kunnen veel deelnemers uitsluiten.

Het simuleren van de actieve-fasereactie die vaak wordt gezien bij ZA-infusie met een actieve placebo is moeilijk. Toediening van prednisolon en NSAID's zou de symptomen echter moeten minimaliseren.

De ervaring van de onderzoekers Gebaseerd op de gepubliceerde ervaring met zoledroninezuur bij artrose, dienden de onderzoekers twee doses IV toe. Zoledroninezuur (5 mg) met een interval van 3 maanden aan patiënten met osteoporose en artrose van heup en knie en aantoonbare BML op MRI. Het doseringsschema was gebaseerd op eerdere studies die effecten van zoledroninezuur op beenmergoedeem bij voorbijgaande osteoporose rapporteerden. De patiënten bereikten significante pijnvermindering zoals beoordeeld door VAS binnen een periode van 3 en 6 maanden. VAS daalde met 85% van 6,8 (SD 1,8) bij aanvang tot 1,0(0,9) in maand 3 en 0,9(0,9) in maand 6 (ANOVA p > 0,001). Onder hen waren 3 patiënten gepland voor een operatie. 80% van de patiënten is meer dan 1 jaar gevolgd en vertoont nog steeds dezelfde mate van pijnvermindering en verhoogde mobiliteit.

Risico versus voordelen De risico's van implantaatchirurgie zijn talrijk, waaronder infectie, trombose, ontwrichting, breuk en in zeldzame gevallen overlijden. Daarom kan een veilige en effectieve conservatieve behandeling de patiënt behoeden voor onnodige complicaties. De overlevingskans van heupimplantaten is de afgelopen decennia aanzienlijk verbeterd, maar jongere patiënten lopen het risico tijdens hun leven een of meer revisies nodig te hebben. Revisieoperaties zijn meer vatbaar voor complicaties.

Het doel van deze behandeling is om de noodzaak van implantaatchirurgie uit te stellen of te voorkomen. Om deel te nemen, stellen patiënten een mogelijke operatie 12 maanden uit. Degenen die zijn opgenomen in de placebogroep zullen geen actieve behandeling krijgen en kunnen geen andere betere functie verwachten dan het placebo-effect. Patiënten kunnen zich op elk moment terugtrekken uit het onderzoek.

Hoewel ZA niet is goedgekeurd voor de behandeling van OA, wordt het als veilig beschouwd voor gebruik bij volwassenen. De bijwerkingen van ZA zijn zelden ernstig. Bekende bijwerkingen zoals atypische dijbeenfracturen en osteonecrose van het kaakbot komen uiterst zelden voor (1/10.000-1/100.000). Reacties in de acute fase komen vaak voor (30%), maar zijn meestal licht tot matig van aard en duren 1-3 dagen. De symptomen kunnen worden verlicht met paracetamol, NSAID's of prednisolon.

Micro-indentatie omvat injectie van lokale anesthetica en een naaldpunctie op het scheenbeen. Er zijn geen ernstige bijwerkingen geregistreerd.

Magnetische resonantie beeldvorming brengt geen risico's met zich mee, aangezien de deelnemer geen contra-indicaties heeft voor beeldvorming zoals metalen of elektronische implantaten die gevoelig zijn voor magnetische krachten.