Die Wirkung von Zoledronsäure auf Patienten mit Osteoarthritis der Hüfte

Hintergrund Hüftarthrose (OA) ist eine der häufigsten Erkrankungen der alternden Bevölkerung. Bisher wurde keine spezifische und sichere Behandlung entwickelt, die die Entwicklung der Hüftgelenksarthrose verlangsamt, was sich in einer reduzierten Gelenkspaltverengung widerspiegelt. Die Implantation von Hüftprothesen war ein großer Erfolg, aber sie ist teuer und übt einen großen finanziellen Druck auf Krankenhäuser und nationale Gesundheitsprogramme aus. Es birgt auch das Risiko schwerwiegender Komplikationen. Aktuelle nicht-chirurgische Behandlungsmöglichkeiten konzentrieren sich auf Schmerztherapie und Physiotherapie.

Es wurde gezeigt, dass Bisphosphonate mehrere positive Wirkungen bei OA ausüben, nicht nur durch Wirkungen auf den subchondralen Knochen, sondern auch durch Chondroprotektion und möglicherweise durch Hemmung von Synovitis. Tierversuche haben gezeigt, dass Bisphosphonate vor subchondralem Knochenabbau schützen und Gelenkknorpel bei Mäusen und Ratten mit OA erhalten. Bemühungen zur weiteren Verbesserung des subchondralen Knochens mit einer Kombination aus Zoledronsäure (ZA) und Parathormon (PTH) erwiesen sich jedoch als unwirksam.

Begründung für die Studie Wirkungen von Bisphosphonaten bei OA

Bisphosphonate können über verschiedene Mechanismen auf die Entstehung von Schmerzen und OA abzielen:

Antiosteoklastische Wirkung:

Ein erhöhter Knochenumsatz bei OA verursacht Knochenschwund und Osteoporose des subchondralen Knochens unterhalb der verdickten subchondralen Platte, was die Flexibilität verändert und das Risiko einer Mikrofraktur erhöht, was zu Knochenmarkläsionen (BMLs) bei OA führen kann. Bisphosphonate können auch die Stärke des subchondralen Knochens erhöhen, indem sie den Umsatz reduzieren und die Eigenschaften des Knochenmaterials verbessern.

Osteoklasten vermitteln die Verlängerung von Kanälen von Markräumen in den nicht verkalkten Gelenkknorpel. Dies führt zu einem Integritätsverlust am osteochondralen Übergang, wodurch subchondrale Nerven proinflammatorischen und schmerzauslösenden Faktoren aus der Synovialflüssigkeit ausgesetzt werden. Es wurde auch gezeigt, dass diese Wirkung ein sensorisches Nervenwachstum in den nicht kalzifizierten Gelenkknorpel induziert.

Osteoklasten können auch den pH-Wert an der osteochondralen Verbindungsstelle reduzieren, wodurch sensorische Nerven durch Einwirkungen auf Ionenkanäle an ihren peripheren Enden sensibilisiert und aktiviert werden.

Auswirkungen auf Synovitis Synovitis ist ein integraler Bestandteil der OA-Pathogenese. Mehrkernige Riesenzellen wurden bei Synovitis berichtet, diese Zellen sind ebenso wie Osteoklasten Ziele für Bisphosphonate und können für die bei Synovitis festgestellten positiven Wirkungen verantwortlich sein. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Bisphosphonate die Makrophagenaktivierung im Synovium hemmen und die Synovitis reduzieren. Auswirkungen auf Knochenmarkläsionen Die Bildung von Knochenmarködemen (BME, Knochenmarkläsionen) ist Teil der OA-Pathogenese und wird mit fortschreitender Krankheit und Behinderung in Verbindung gebracht. Mehrere Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Umbauaktivität in der subchondralen Region mit vermehrten Knorpelläsionen verbunden ist, und die eigenen Studien der Forscher, die durch ein Stipendium von HSØ (South-East Health Region of Norway) unterstützt wurden, haben gezeigt, dass das Vorhandensein einer erhöhten Umbauaktivität und Vaskularisierung von Knochenmarkläsionen zeigen auch eine Assoziation mit Knorpelabbau. Bisphosphonate können als Bisphosphonate und insbesondere ZA sowohl auf Umsatzsteigerung als auch auf Angiogenese abzielen; üben ausgeprägte antiangiogene Wirkungen aus.

Direkte Wirkungen auf Chondrozyten Chondroprotektion mit weniger Fibrillation und Ulzeration wurde für ZA in OA-Modellen bei Kaninchen und Hunden nachgewiesen, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Bisphosphonate eine anabole Wirkung auf Chondrozyten ausüben könnten. Beim Menschen wurde gezeigt, dass mehrere Bisphosphonate den Knorpelabbau reduzieren, was sich im Biomarker CTXII (C-terminale Telopeptide des Typ-2-Kollagens) widerspiegelt.

Klinische Studien zum Testen von Bisphosphonaten bei Arthrose Bisphosphonate wurden prospektiv als Behandlungsmodalitäten in früheren klinischen Studien am Menschen mit zweideutigen Ergebnissen getestet. In einer Studie wurden die Wirkungen eines weniger wirksamen Bisphosphonats (Risedronat) mit 4 verschiedenen Dosen (5 und 15 mg täglich, 35 und 50 mg/Woche) bei Kniearthrose getestet. Die Gelenkspaltweite verringerte sich in der Placebogruppe nicht signifikant um 8 mm gegenüber 4 und 1 mm in der 5- bzw. 15-mg-Gruppe, und die Schmerzwerte zeigten keine signifikante Verringerung. Darüber hinaus war die Placebo-Gruppe in der Risedronat-Studie glücklicherweise sehr gesund, da sie während des Studienzeitraums keine Verschlechterung der Symptome zeigte. Dies könnte das Ergebnis der Studie weiter gefährdet haben. Marker des Knorpelabbaus zeigten jedoch signifikante Reduktionen. In einer japanischen Studie, die sich mit den Wirkungen eines anderen oralen Bisphosphonats, Alendronat, befasste, stellten Nishii et al. zeigten signifikante Reduktionen der VAS- und WOMAC-Schmerzwerte für bis zu 24 Monate.

Die mangelnde Wirksamkeit von oralen Bisphosphonaten bei OA wurde hauptsächlich ihrer schlechten Resorption zugeschrieben, was zu einer niedrigeren Cmax nach der Verabreichung führt (24). Daher haben sich neuere Studien auf die iv-Verabreichung konzentriert, bei der Cmax viel höher sein wird. Varenna et al randomisierten 64 Patienten mit OA und nachweisbaren BMLs im MRT, um entweder 4 iv. Dosen (100 mg pro Infusion des Bisphosphonats Neridronat oder Placebo. Sie zeigten nach 50 Tagen eine signifikante Verringerung der Schmerzen, einen reduzierten Einsatz von Analgetika und eine verbesserte Lebensqualität. Ähnliche Verbesserungen wurden 5 Wochen nach intraartikulärer Verabreichung des Bisphosphonats Clodronat berichtet. Daten der Osteoarthritis-Initiative zeigten, dass Patienten, die mit dem iv Bisphosphonat Zoledronsäure gegen Osteoporose behandelt wurden, eine signifikante Verringerung der OA-Schmerzwerte für bis zu 3 Jahre zeigten. In einer späteren Studie zeigten Laslett et al. signifikante Wirkungen auf die Größe des Knochenmarködems und Schmerzen bei OA über einen Zeitraum von 1 Jahr. Die in den intravenösen Studien verabreichten Dosen waren viel höher als in den Studien mit oraler Verabreichung.

Begründung für Dosierung und Placebo Es scheint, dass die für eine Wirkung auf OA erforderliche Dosis höher sein sollte als die, die für die Behandlung von Osteoporose verwendet wird, wie von Varenna et al. Daher entscheiden sich die Forscher in dieser Studie für die Behandlung mit zwei Dosen von ZA.

Da es keine heilbare Behandlung für OA gibt, ist der beste Behandlungsstandard die Linderung durch Paracetamol, NSAIDs oder in einigen Fällen Opioide. Viele Patienten verwenden bereits eine oder mehrere davon, wenn sie zur chirurgischen Untersuchung überwiesen werden. Einer der Endpunkte dieser Studie ist die Registrierung der Verwendung dieser Medikamente vor und nach der Behandlung. Die Verwendung von Paracetamol anstelle von Placebo könnte möglicherweise zu einer Überbeanspruchung führen, da es rezeptfrei gekauft werden kann. Kontraindikationen für NSAIDs sind bei älteren Menschen üblich und könnten viele Teilnehmer ausschließen.

Es ist schwierig, die bei ZA-Infusionen übliche Aktivphasenreaktion mit einem aktiven Placebo zu simulieren. Die Verabreichung von Prednisolon und NSAIDs sollte jedoch die Symptome minimieren.

Die Erfahrung der Prüfärzte Basierend auf den veröffentlichten Erfahrungen mit Zoledronsäure bei OA verabreichten die Prüfärzte zwei IV-Dosen. Zoledronsäure (5 mg) im Abstand von 3 Monaten bei Patienten mit Osteoporose und OA der Hüfte und des Knies und nachweisbarer BML im MRT. Das Dosierungsschema basierte auf früheren Studien, in denen über Wirkungen von Zoledronsäure auf Knochenmarködeme bei vorübergehender Osteoporose berichtet wurde. Die Patienten erreichten innerhalb von 3 und 6 Monaten eine signifikante Schmerzreduktion, wie durch VAS bewertet. VAS sank um 85 % von 6,8 (SD 1,8) zu Studienbeginn auf 1,0 (0,9) in Monat 3 und 0,9 (0,9) in Monat 6 (ANOVA p > 0,001). Darunter waren 3 Patienten, die operiert werden sollten. 80 % der Patienten wurden länger als 1 Jahr beobachtet und zeigen immer noch den gleichen Grad an Schmerzreduktion und erhöhter Mobilität.

Risiko versus Nutzen Die Risiken einer Implantatchirurgie sind zahlreich, einschließlich Infektion, Thrombose, Luxation, Fraktur und in seltenen Fällen Tod. Daher kann ein sicheres und wirksames konservatives Management den Patienten vor unnötigen Komplikationen bewahren. Die Überlebensrate von Hüftimplantaten hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert, aber jüngere Patienten laufen Gefahr, im Laufe ihres Lebens eine oder mehrere Revisionen zu benötigen. Revisionsoperationen sind anfälliger für Komplikationen.

Das Ziel dieser Behandlung ist es, die Notwendigkeit einer Implantatoperation zu verzögern oder zu verhindern. Um teilnehmen zu können, verschieben Patienten eine mögliche Operation um 12 Monate. Diejenigen, die in die Placebo-Gruppe aufgenommen werden, erhalten keine aktive Behandlung und können außer dem Placebo-Effekt keine bessere Funktion erwarten. Patienten können jederzeit von der Studie zurücktreten.

Obwohl ZA nicht zur Behandlung von OA zugelassen ist, gilt es als sicher für die Anwendung bei Erwachsenen. Die Nebenwirkungen von ZA sind selten schwerwiegend. Bekannte Nebenwirkungen wie atypischer Femurbruch und Osteonekrose des Kieferknochens sind extrem selten (1/10.000-1/100.000). Akute-Phase-Reaktionen sind häufig (30 %), aber in der Regel leicht bis mittelschwer und dauern 1-3 Tage. Die Symptome können mit Paracetamol, NSAR oder Prednisolon gelindert werden.

Die Mikroindentation umfasst die Injektion von Lokalanästhetika und eine Nadelpunktion am Tibiaknochen. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet.

Die Magnetresonanztomographie birgt keine Risiken, da der Teilnehmer keine Kontraindikationen für die Bildgebung hat, wie z. B. metallische oder elektronische Implantate, die auf magnetische Kräfte empfindlich reagieren.